??? 根據(jù)《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)，按照全省藥品生產(chǎn)年度檢查計(jì)劃安排，5月省局組織對(duì)34家藥品生產(chǎn)企業(yè)（含5家長期停產(chǎn)企業(yè)）進(jìn)行了跟蹤檢查和隨機(jī)檢查。經(jīng)現(xiàn)場檢查，34家企業(yè)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)，主要缺陷35項(xiàng)，一般缺陷231項(xiàng)。省局召開專題風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷問題進(jìn)行分析評(píng)估，確定了后處置措施。現(xiàn)將檢查及評(píng)估結(jié)果通告如下：
一、濟(jì)南眾和中藥飲片有限公司存在問題需依法調(diào)查處理
該企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量關(guān)鍵人員均已遷至新廠區(qū)，原廠區(qū)廠房與設(shè)施、設(shè)備未及時(shí)維護(hù)維修，原《藥品生產(chǎn)許可證》于2018年3月6日到期，原廠區(qū)已不能滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)要求。企業(yè)2018年3月1日已報(bào)停產(chǎn)，責(zé)成濟(jì)南局對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)一步調(diào)查，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)肅查處。
二、山東同興藥業(yè)有限公司等2家企業(yè)依法按程序注銷藥品生產(chǎn)許可證
（一）山東同興藥業(yè)有限公司。因產(chǎn)品市場原因，長期停產(chǎn)至今。組織機(jī)構(gòu)不健全，關(guān)鍵技術(shù)人員已離職，廠房與設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備基本齊全，但未安排人員進(jìn)行維護(hù)維修。現(xiàn)場檢查未發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在生產(chǎn)經(jīng)營藥品或出租出借廠房等行為。
（二）臨沂市蘭山區(qū)力生中藥飲片有限公司。該企業(yè)尚未取得GMP證書，一直處于停產(chǎn)狀態(tài)，現(xiàn)場檢查時(shí)，廠房已經(jīng)向外出租，生產(chǎn)設(shè)備全部拆除，企業(yè)員工均不在崗。
上述兩家企業(yè)已不具備藥品生產(chǎn)條件，由省局依法按程序予以注銷《藥品生產(chǎn)許可證》。
三、山東順天易中藥飲片有限公司等3家企業(yè)不符合GMP要求
（一）山東順天易中藥飲片有限公司。大量檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)企業(yè)無法提供：所有氣相色譜儀檢驗(yàn)數(shù)據(jù)均不能提供，所有原子吸收分光光度計(jì)原始數(shù)據(jù)均不能提供；瓜蔞未按照規(guī)定生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)；高效液相色譜儀和原子吸收分光光度計(jì)電腦日志顯示多次修改電腦時(shí)間，企業(yè)不能提供合理解釋；大量檢驗(yàn)記錄錯(cuò)誤。
（二）山東鄄城志遠(yuǎn)中藥飲片有限公司。該公司車間多處設(shè)施設(shè)備清場不徹底：車間通往安全門的走廊、凈選間有螞蟻窩，洗潤間水池發(fā)現(xiàn)黑色活蟲子；安全門可隨意打開，門未完全密封，門縫超過5cm，蚊蟲可以進(jìn)入；文件管理存在較多問題：相關(guān)設(shè)備未制定相應(yīng)操作規(guī)程或操作性不強(qiáng)。
（三）濟(jì)南禾寶中藥飲片有限公司。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和管理水平較差；文件管理不到位，如工藝規(guī)程均無受控標(biāo)識(shí)，部分品種的生產(chǎn)規(guī)程與藥典不完全一致；人員培訓(xùn)不到位，無2018年培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)內(nèi)容；藥材養(yǎng)護(hù)不到位：留樣室內(nèi)蛤蚧生蟲，成品倉庫內(nèi)冬瓜皮生蟲；中藥材、中藥飲片無養(yǎng)護(hù)記錄。
省局依法收回山東順天易中藥飲片有限公司、山東鄄城志遠(yuǎn)中藥飲片有限公司、濟(jì)南禾寶中藥飲片有限公司藥品GMP證書，由相關(guān)市局監(jiān)督企業(yè)做好停產(chǎn)整改。
四、山東海邦制藥有限公司等6家企業(yè)確認(rèn)停產(chǎn)
（一）山東海邦制藥有限公司?，F(xiàn)場檢查時(shí)，企業(yè)組織機(jī)構(gòu)基本健全，關(guān)鍵人員在崗，廠房和生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備維護(hù)狀況良好，檢驗(yàn)設(shè)施基本齊全，未發(fā)現(xiàn)廠房出租或出借行為，企業(yè)未取得變更生產(chǎn)地址后的藥品批件，一直處于停產(chǎn)狀態(tài)。
（二）山東太乙制藥有限公司。因藥品市場前景不佳，一直處于停產(chǎn)狀態(tài)。停產(chǎn)期間，企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人在崗，橡膠膏劑車間廠房與設(shè)施設(shè)備維護(hù)良好，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)設(shè)備基本齊全，告知企業(yè)在恢復(fù)生產(chǎn)前提請(qǐng)相關(guān)市局進(jìn)行全面檢查，待符合藥品GMP相關(guān)要求后恢復(fù)生產(chǎn)。
（三）滕州銳志藥業(yè)有限責(zé)任公司。該企業(yè)自2016年3月通過認(rèn)證后，因產(chǎn)品市場原因，長期停產(chǎn)至今。停產(chǎn)期間，組織機(jī)構(gòu)基本健全，關(guān)鍵技術(shù)人員在崗，廠房與設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器試劑試液基本齊全，但未安排人員進(jìn)行維護(hù)維修。
（四）山東必高制藥有限公司。停產(chǎn)期間組織機(jī)構(gòu)不健全，關(guān)鍵技術(shù)管理人員不在崗，廠房與設(shè)施基本完好，生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備基本齊全，檢驗(yàn)設(shè)施陳舊，廠區(qū)預(yù)留辦公樓位置的建筑出租，在停產(chǎn)期間沒有進(jìn)行生產(chǎn)經(jīng)營行為。
（五）山東鑫惠藥業(yè)有限公司。停產(chǎn)期間組織機(jī)構(gòu)健全，關(guān)鍵技術(shù)管理人員在崗，廠房與設(shè)施完好，生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)施齊全，制定了停產(chǎn)期間生產(chǎn)車間管理維護(hù)措施，定期生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)，按規(guī)定儲(chǔ)存物料和產(chǎn)品。計(jì)劃近期申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。
（六）山東云門藥業(yè)有限責(zé)任公司。該企業(yè)自2017年7月份停產(chǎn)，且已向?yàn)H坊市局報(bào)送長期停產(chǎn)報(bào)告。企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量等人員均已離職，部分生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備已變賣，已經(jīng)不具備藥品生產(chǎn)的相關(guān)條件。省局將依法收回該企業(yè)的藥品GMP證書。
上述企業(yè)均已向市局遞交了長期停產(chǎn)報(bào)告，現(xiàn)場檢查確認(rèn)在停產(chǎn)期間沒有進(jìn)行生產(chǎn)經(jīng)營藥品或出租出借生產(chǎn)廠房行為。
五、山東建聯(lián)盛嘉中藥有限公司中藥飲片廠等22家生產(chǎn)企業(yè)基本符合藥品GMP要求
（一）山東科倫藥業(yè)有限公司。部分檢查缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)不到位：質(zhì)量回顧報(bào)告中時(shí)間倒置且書寫錯(cuò)誤；企業(yè)未能提供濾芯與藥液相容性的有關(guān)驗(yàn)證材料；水浴滅菌柜冷熱點(diǎn)未根據(jù)各包裝形式、規(guī)格及裝載形式下的分別確認(rèn)；QC實(shí)驗(yàn)室在部分檢驗(yàn)方面未嚴(yán)格執(zhí)行SOP：工藝用水規(guī)定每天取樣送化驗(yàn)室檢測，但實(shí)際為每周取樣送檢。
（二）山東齊都藥業(yè)有限公司。本次檢查品種工藝驗(yàn)證存在問題：部分共線產(chǎn)品長時(shí)間沒有進(jìn)行工藝再驗(yàn)證，鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液工藝驗(yàn)證方案未對(duì)灌裝速度、灌裝時(shí)限、某些批量進(jìn)行確認(rèn)與驗(yàn)證；未開展鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液與膠塞、玻瓶的相容性試驗(yàn)。
（三）貝朗醫(yī)療（山東）有限公司。本次檢查產(chǎn)品在工藝驗(yàn)證方面存在以下問題：企業(yè)對(duì)灌封系統(tǒng)和配制罐進(jìn)行了變更，但未對(duì)該生產(chǎn)線上產(chǎn)品進(jìn)行工藝驗(yàn)證；甲硝唑氯化鈉注射液、甘露醇注射液成品儲(chǔ)存條件規(guī)定為“遮光、密閉保存”，但企業(yè)未對(duì)生產(chǎn)過程中光照對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行相關(guān)評(píng)估；現(xiàn)場存放的菌株API鑒定系統(tǒng)用試紙條已過期，企業(yè)未建立API菌種鑒別系統(tǒng)的操作SOP。
（四）山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)恒欣藥業(yè)有限公司。企業(yè)對(duì)以下情形未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或評(píng)估不充分：企業(yè)外購的藥用鋁瓶和密封圈的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目，未涵蓋國家醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的全部檢驗(yàn)項(xiàng)目，企業(yè)對(duì)無菌原料藥車間共線生產(chǎn)普通原料藥頭孢匹胺、頭孢克肟未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；車間無菌模擬灌裝再驗(yàn)證時(shí)，對(duì)最差條件的影響因素考慮不充分；未明確規(guī)定B級(jí)潔凈區(qū)生產(chǎn)用設(shè)備清潔再驗(yàn)證的周期；未對(duì)藥用鋁瓶密封圈、內(nèi)蓋進(jìn)行清洗效果確認(rèn)。
（五）山東睿鷹先鋒制藥有限公司。無菌生產(chǎn)工藝模擬驗(yàn)證報(bào)告中用甘露醇進(jìn)行無菌分裝，模擬最差條件時(shí)考慮不充分；企業(yè)文件管理不規(guī)范；企業(yè)《2017年注射用水系統(tǒng)運(yùn)行質(zhì)量回顧分析報(bào)告》未對(duì)最大用水量時(shí)最低回水流速進(jìn)行確認(rèn)；B級(jí)區(qū)自動(dòng)分裝機(jī)A級(jí)層流上的手套，每6天拆卸下來在C級(jí)進(jìn)行清洗，但未對(duì)A級(jí)層流下的手套表面進(jìn)行滅菌效果確認(rèn)。
（六）山東潤澤制藥有限公司。企業(yè)對(duì)2017年5月省局跟蹤檢查組提出主要缺陷整改不及時(shí)、不到位：企業(yè)針對(duì)檢查缺陷的整改措施為“購進(jìn)過氧化氫消毒裝置，并于2017年12月31日前整改到位”，但實(shí)際企業(yè)于2018年1月2日才提出變更申請(qǐng)，相關(guān)操作規(guī)程尚未編寫；企業(yè)的無菌生產(chǎn)意識(shí)需進(jìn)一步加強(qiáng)：培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證報(bào)告中部分干擾動(dòng)作是在不分裝時(shí)進(jìn)行，不能實(shí)現(xiàn)模擬干擾動(dòng)作的目的，企業(yè)未對(duì)人員操作動(dòng)作對(duì)A級(jí)氣流組織形式的影響進(jìn)行確認(rèn)。
（七）山東建聯(lián)盛嘉中藥有限公司中藥飲片廠。部分飲片的生產(chǎn)工藝與工藝規(guī)程不一致：當(dāng)歸飲片的生產(chǎn)工藝流程有浸潤、切制等工藝，而實(shí)際的生產(chǎn)記錄中主要為凈制包裝等工藝；黃芪原料未進(jìn)行重金屬檢查及黃芪甲苷的含量測定；中藥養(yǎng)護(hù)記錄不全，僅有通風(fēng)，無進(jìn)行熏蒸、換垛等內(nèi)容；原藥材常溫庫無空調(diào)等控溫控濕設(shè)備；易串味藥材、應(yīng)置陰涼庫藥材未按照規(guī)定儲(chǔ)存。
（八）華仁藥業(yè)（日照）有限公司。人員培訓(xùn)有待加強(qiáng)：未根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)明確規(guī)定新入職人員或?qū)嵙?xí)生允許上崗的崗位，并對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)的上述人員加強(qiáng)微生物監(jiān)測抽查頻次，QC管理員對(duì)液相色譜儀數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤操作不熟練，對(duì)相關(guān)功能未完全掌握；成品陰涼庫西北角空調(diào)已故障，未及時(shí)更換或維修；此處地面及墻壁未及時(shí)清潔；在線臭氧檢測儀未制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
（九）山東北大高科華泰制藥有限公司。企業(yè)生產(chǎn)的注射用尿激酶所用原料為本企業(yè)自產(chǎn)，未對(duì)原料的病毒滅活效果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；凍干粉針劑二車間設(shè)備清潔驗(yàn)證方案未規(guī)定凍干機(jī)中3個(gè)制品溫度探頭的清潔方法；取樣回收率計(jì)算時(shí)，定量限的數(shù)據(jù)采用的是2011年8月的方法學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)，但該方法已發(fā)生變化；實(shí)驗(yàn)室只有一臺(tái)離心沉淀器，標(biāo)定最大轉(zhuǎn)速為每分鐘4000轉(zhuǎn)，無控溫裝置，達(dá)不到實(shí)際檢驗(yàn)要求。
（十）煙臺(tái)東誠北方制藥有限公司。倉庫2—10℃冷藏存放的原料藥尿促性素、絨促性素整件領(lǐng)用后進(jìn)入車間進(jìn)行稱量、退庫，其過程中沒有控制溫度的措施，企業(yè)未對(duì)偏離冷藏保存條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響進(jìn)行評(píng)估；注射劑一車間培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證實(shí)際灌裝數(shù)量9541支，不能滿足商業(yè)化生產(chǎn)的10萬支批量要求；企業(yè)委托3M公司進(jìn)行的注射用那屈肝素鈣驗(yàn)證方案和報(bào)告，只進(jìn)行了溶出物和相容性的驗(yàn)證，未進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)，且該報(bào)告不能證明驗(yàn)證的濾芯過濾產(chǎn)品的次數(shù)。
（十一）中孚藥業(yè)股份有限公司。202車間配藥灌裝系統(tǒng)清潔效果驗(yàn)證報(bào)告未規(guī)定取樣位置，報(bào)告也未記錄取樣部位；未對(duì)201車間（青霉素類）空氣凈化系統(tǒng)的排風(fēng)口堿液噴淋裝置建立維護(hù)保養(yǎng)和巡檢規(guī)程；202車間清潔后的濃配罐投料口有白色物料殘留；201車間暫存庫存放有傳送帶等無關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備。
（十二）臨沂九州天潤中藥飲片產(chǎn)業(yè)有限公司。未對(duì)原藥材、成品陰涼庫進(jìn)行溫濕度分布驗(yàn)證；飲片生產(chǎn)車間潤藥機(jī)所用壓力表檢定證上沒有有效期信息；企業(yè)未對(duì)化驗(yàn)室內(nèi)HPLC所用純化水建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)并定期檢驗(yàn)；原子吸收分光光度計(jì)權(quán)限分配不合理，企業(yè)未定期對(duì)HPLC審計(jì)追蹤日志進(jìn)行審核。
（十三）山東商都藥業(yè)有限公司?？照{(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)及往復(fù)式切藥機(jī)未按驗(yàn)證周期進(jìn)行再驗(yàn)證；毒性藥材庫除濕效果不佳，現(xiàn)場檢查時(shí)，毒性藥材庫濕度達(dá)到82%，倉庫管理人員未采取相應(yīng)措施；標(biāo)定用酸式滴定管和堿式滴定管未進(jìn)行校驗(yàn)；個(gè)別文件未受控管理等。
（十四）山東舜生堂中藥飲片有限公司。個(gè)別品種工藝再驗(yàn)證溫度參數(shù)設(shè)置與工藝規(guī)程規(guī)定的不一致；毒性飲片車間走廊與中藥材倉庫相通，不能有效隔離；成品發(fā)運(yùn)記錄和貨位卡去向一欄中記錄不詳細(xì)，不能有效追溯；川楝子標(biāo)準(zhǔn)中含量測定項(xiàng)需用液質(zhì)檢測儀，企業(yè)無檢驗(yàn)?zāi)芰σ参磳?duì)該項(xiàng)檢測進(jìn)行委托。
（十五）山東威高藥業(yè)股份有限公司。輸液二車間濃、稀配間生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)不規(guī)范；部分儀器缺少使用記錄或使用記錄登記內(nèi)容不全，不利用追溯；乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液在進(jìn)行中間體耐熱性檢查時(shí)，未按檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行操作，過濾完藥液后未按規(guī)定用沖洗液對(duì)濾膜進(jìn)行沖洗。
（十六）山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司。部分崗位人員培訓(xùn)不足：軟袋灌裝操作人員頻繁進(jìn)出A級(jí)區(qū)域?qū)λ幤饭嘌b、加蓋等工序進(jìn)行干預(yù)，未及時(shí)進(jìn)行記錄；包材庫中庫存塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋有兩批次，兩批次包材標(biāo)識(shí)不清楚，易造成混淆；設(shè)置于原輔料庫的取樣間用于所有輔料及活性炭的取樣，但未針對(duì)輔料特性設(shè)置相應(yīng)保護(hù)設(shè)施或采用其他措施避免交叉污染，如活性炭捕塵罩等。
（十七）濟(jì)南高華制藥有限公司。熱風(fēng)循環(huán)干燥箱再驗(yàn)證沒有按驗(yàn)證方案規(guī)定的工藝參數(shù)開展；大部分培訓(xùn)僅以口頭提問方式抽查考試，不能全面評(píng)估參訓(xùn)人員培訓(xùn)效果；空調(diào)機(jī)組安裝的初效、中效壓差表量程過大，運(yùn)行時(shí)指針不穩(wěn)定，不能讀出準(zhǔn)確壓差。
（十八）山東福牌制藥有限公司。2017年度純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證未按照驗(yàn)證總計(jì)劃中規(guī)定“純化水驗(yàn)證周期一般為一年”進(jìn)行再驗(yàn)證；相關(guān)人員培訓(xùn)不到位，如中藥材/飲片性狀鑒別人員中藥學(xué)知識(shí)欠缺；購進(jìn)的中藥飲片淫羊藿雜質(zhì)較多，未進(jìn)行揀選直接投料生產(chǎn)。
（十九）青島華仁太醫(yī)藥業(yè)有限公司。常溫原輔料庫待驗(yàn)區(qū)空間不足，待驗(yàn)輔料糊精存放于合格區(qū)；自動(dòng)化立體倉庫管理系統(tǒng)，未設(shè)置管理員權(quán)限及登錄密碼；三氯甲烷為易制毒類試劑，存放于實(shí)驗(yàn)室通風(fēng)櫥中；氯化汞試劑存放于普通試劑區(qū)，未實(shí)行雙人雙鎖管理。
（二十）青島海匯生物化學(xué)制藥有限公司。凈化空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證程序中規(guī)定，空調(diào)系統(tǒng)使用1年后進(jìn)行再驗(yàn)證，企業(yè)未進(jìn)行再驗(yàn)證；企業(yè)實(shí)際操作中的部分內(nèi)容未制定操作規(guī)程，如：未制定制水系統(tǒng)總送水口總回水口電導(dǎo)率監(jiān)測的操作規(guī)程；企業(yè)委托第三方進(jìn)行維生素B2鑒別，但未對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估。
（二十一）濰坊盛泰藥業(yè)有限公司。糖一車間純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證報(bào)告中未對(duì)巴氏消毒效果進(jìn)行再驗(yàn)證；QC實(shí)驗(yàn)室微生物室陽性菌室用生物安全柜未定期進(jìn)行微生物監(jiān)測；存放標(biāo)準(zhǔn)菌株凍存管的超低溫冰箱未配備超低溫溫度計(jì)；糖一車間純化水制備崗位未配備離線電導(dǎo)率監(jiān)測裝置。
（二十二）山東登葆中藥飲片有限公司。HPLC、GC的色譜工作站權(quán)限管理不規(guī)范；部分崗位人員培訓(xùn)效果不佳，如：相關(guān)人員不熟悉紫外分光光度計(jì)的操作流程；企業(yè)對(duì)飲片薄層鑒別圖譜、顯微鑒別圖譜納入批記錄的方式默認(rèn)為為手工畫圖納入，原始圖譜不保留，未建立有效保證圖譜真實(shí)、可靠追溯的相關(guān)文件。
上述22家企業(yè)基本符合藥品GMP要求，要求企業(yè)限期完成缺陷整改。
特此通告。
山東省食品藥品監(jiān)督管理局
2018年5月25日