??? 根據(jù)《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)，按照《2018年全省藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查計劃》，3月份省局組織對濟南等7市的21家藥品（含藥包材）生產(chǎn)配制單位進行了跟蹤檢查和隨機檢查。檢查組基于風(fēng)險管理的原則，以質(zhì)量管理體系、風(fēng)險管理和生產(chǎn)工藝為主線，圍繞重點品種、重點檢查內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)制定了檢查清單并開展檢查。經(jīng)現(xiàn)場檢查，21家企業(yè)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，發(fā)現(xiàn)主要缺陷14項，一般缺陷241項（檢查情況見附件）。近期，省局召開專題風(fēng)險評估，對發(fā)現(xiàn)的缺陷問題進行分析研判，確定了后處置措施?，F(xiàn)將檢查及評估結(jié)果通告如下：
??一、總體檢查情況
??（一）2家單位不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。濟南市第四人民醫(yī)院制劑室已拆除，不具備配置條件，由濟南市局依法處理；濟寧信諾包材有限公司不符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》，由濟寧市局監(jiān)督停產(chǎn)整改。
??（二）5家企業(yè)需約談和整改。5家企業(yè)基本符合藥品GMP要求，但檢查發(fā)現(xiàn)的部分缺陷存在較大質(zhì)量隱患，除要求企業(yè)限期整改外，對上述企業(yè)進行約談。其中，山東信誼制藥有限公司由省局直接約談，有關(guān)問題依法處理；山東健康藥業(yè)有限公司、濟南潤正中藥材限公司、山東淄博山川藥業(yè)有限公司、濟寧姜翰中藥飲片有限公司，由省局委托企業(yè)所在市局進行約談。
??（三）14家企業(yè)限期整改。14家企業(yè)基本符合藥品GMP要求，相關(guān)企業(yè)限期完成缺陷整改。
??二、監(jiān)督整改及復(fù)查。
??省局已要求市局督促企業(yè)制定并落實整改措施，消除質(zhì)量安全風(fēng)險隱患。對企業(yè)整改情況，相關(guān)市局要組織現(xiàn)場復(fù)查，原則上檢查結(jié)束后20日內(nèi)將企業(yè)整改報告和復(fù)查意見報送省局審評認(rèn)證中心。
??三、監(jiān)督抽檢。
??現(xiàn)場檢查時，對部分企業(yè)的產(chǎn)品或原料進行了抽樣送檢，下一步將根據(jù)檢驗結(jié)果進行后續(xù)處置。
??特此通告。
山東省食品藥品監(jiān)督管理局
2018年3月30日
??(公開屬性：主動公開)
附件：
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藥品生產(chǎn)跟蹤檢查、隨機檢查結(jié)果情況
??一、濟南市第四人民醫(yī)院?，F(xiàn)場檢查時，制劑室的所有生產(chǎn)車間均改造成醫(yī)院辦公室，人員已分流，中西藥制劑室、藥檢室的相關(guān)生產(chǎn)、檢測設(shè)備已全部拆除?，F(xiàn)場未發(fā)現(xiàn)配制制劑。鑒于制劑室不具備配置條件，要求濟南市局依法處理。
??二、濟寧信諾包材有限公司。公司組織機構(gòu)職責(zé)界定不清晰，無人員任命文件及具體職責(zé)分工；20170403、20170604、20170618、20171116批記錄中無原始檢驗記錄，檢驗報告中均無砷、銻、鉛、鎘等重金屬、線熱膨脹系數(shù)、三氧化二硼含量檢驗結(jié)果；現(xiàn)場企業(yè)未提供委托檢驗協(xié)議和檢驗報告；企業(yè)對供貨商山東東信新型玻璃材料有限公司評審檔案中無質(zhì)量管理體系評價及審計的材料；現(xiàn)場未見數(shù)顯應(yīng)力儀（型號LYY-85A），未見測試耐水性所用鹽酸滴定液；企業(yè)未制定成品發(fā)放前審核制度；企業(yè)未制定取樣和留樣制度，未設(shè)置產(chǎn)品留樣室。檢驗室存放的無水甲醇、乙醇、純化水未標(biāo)明有效期；滴定管、移液管、天平等儀器未經(jīng)校準(zhǔn)檢定，無合格標(biāo)識。
??三、山東信誼制藥有限公司。未專門制定其生產(chǎn)過程投料控制、內(nèi)部交接程序、儲存、銷售對象資質(zhì)審核、發(fā)貨、運輸、檢驗剩余樣品回收、銷毀等環(huán)節(jié)的管理文件或操作規(guī)程，有關(guān)規(guī)定不具體或內(nèi)容遺漏，如第二類精神藥品片劑微生物限度檢測后剩余樣品不回收；托運精神藥品時，未按要求確定托運經(jīng)辦人等；二車間精干包三同時生產(chǎn)精神藥品和普通原料藥，共用雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機（編號BH1201），抽真空時的隔塵袋（無紡布）未按品種專用，清潔驗證時未對該隔塵袋做清潔效果確認(rèn)。
??四、山東健康藥業(yè)有限公司。偏差處理不規(guī)范，1802001批鹽酸苯海索片的含量均勻度超標(biāo)，偏差調(diào)查處理時復(fù)檢方案制定不合理，未對檢驗設(shè)備、對照品、化學(xué)試劑進行更換，且沒有對其質(zhì)量風(fēng)險進行評估；模具管理不到位，現(xiàn)場檢查時YD-0015及YD-0012號模具數(shù)量與記錄不符；對開封后對照品，未做使用次數(shù)及存放時間的相關(guān)驗證。
??五、濟南潤正中藥材限公司。個別生產(chǎn)設(shè)備儀表和控制設(shè)備未經(jīng)過校準(zhǔn)，如：電熱炒藥機（AS1301）數(shù)顯溫控儀及潤藥間內(nèi)的氣相置換式潤藥機（AS2301）的數(shù)顯溫控儀、真空壓力表，檢定已過期（有效期至2013年8月9日）；檢驗報告單內(nèi)容不全面，僅有檢驗標(biāo)準(zhǔn)、檢驗結(jié)果及檢驗結(jié)論，無單項檢驗結(jié)論；未對萊蕪市萊蕪區(qū)鵬程中藥種植專業(yè)合作社（供應(yīng)商）進行質(zhì)量評估，未建立質(zhì)量檔案。
??六、山東淄博山川藥業(yè)有限公司。企業(yè)組織框架圖中未明確標(biāo)識質(zhì)量管理部門；企業(yè)未配備足夠數(shù)量質(zhì)量管理人員：質(zhì)量部主管同時兼任化驗室工作，部分質(zhì)管部人員兼任化驗室工作；不能提供物質(zhì)保證部張*、生產(chǎn)部范**的年度健康檢查材料；甲磺酸多沙唑嗪膠囊、溶菌酶腸溶片不能提供產(chǎn)品的年度質(zhì)量風(fēng)險評估報告；溶菌酶腸溶片、溶菌酶含片、甲磺酸多沙唑嗪膠囊產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察不能提供方案及分析報告；現(xiàn)場檢查時企業(yè)處于停產(chǎn)狀態(tài)，空調(diào)系統(tǒng)未開啟，物料暫存間壓差計顯示10Pa；制藥用水未建立微生物和其他水質(zhì)項目檢測的警戒線和糾偏限。
??七、齊魯制藥有限公司。本次檢查為品種檢查，檢查品種為頭孢曲松鈉。該企業(yè)對頭孢曲松鈉生產(chǎn)線轉(zhuǎn)運濕熱滅菌膠塞的不銹鋼桶（帶硅膠密封圈）的相關(guān)驗證程度不夠；頭孢曲松鈉生產(chǎn)線2017年12月培養(yǎng)基模擬灌裝試驗時，對最差條件的模擬不夠充分；轉(zhuǎn)運滅菌后膠塞的不銹鋼桶密封性試驗自2013年5月進行后，未定期進行再確認(rèn)。
??八、齊魯安替制藥有限公司。本次檢查為品種檢查，檢查品種為頭孢曲松鈉。該企業(yè)于2017年5月擬外購7-ACT用于頭孢曲松鈉原料藥生產(chǎn)（原為企業(yè)自己生產(chǎn)），變更（變更控制編號CHA170502-81GE001）時穩(wěn)定性考查的批次數(shù)不足，未對驗證3批的雜質(zhì)做深入分析，并與雜質(zhì)檔案進行比對，評估不充分；企業(yè)無菌操作意識有待于進一步加強，如（1）晶種分裝罐（10公斤裝）進入A級層流時僅對桶外壁用醇類消毒劑進行擦拭，未對該種消毒方式下桶外壁的無菌性進行確認(rèn)；（2）晶種分裝、無菌樣品分樣用的A級層流高效過濾器，文件規(guī)定每5年更換，現(xiàn)場未安裝壓差計，不利于及時發(fā)現(xiàn)泄露、堵塞等異常情況。
??九、濟南永寧制藥股份有限公司。企業(yè)在偏差處理方面存在一定問題：（1） 氯硝西泮片（批號為：170251）批生產(chǎn)記錄顯示第二鍋制粒時間為9：55-10：20，歷時25分鐘，超過工藝規(guī)程規(guī)定的制粒參數(shù)（10分鐘），未啟動相關(guān)偏差調(diào)查；（2）壓片間I內(nèi)的壓片機編碼器損壞無法正常壓片（偏差編號為PC-2017-01-II-001）糾正措施為購買新編碼器進行更換，無預(yù)防措施，如制定預(yù)防性維護保養(yǎng)計劃，加強檢查頻次等；口服固體制劑車間潔凈區(qū)內(nèi)走廊地面?zhèn)€別接縫處有破損。
??十、瑞陽制藥有限公司?，F(xiàn)場檢查時，305車間正進行注射用頭孢呋辛鈉的無菌分裝，1#分裝線出現(xiàn)異常停機，企業(yè)未對停機前后對裝量產(chǎn)生影響的產(chǎn)品采取控制措施，無相關(guān)文件規(guī)定；104車間頭孢曲松鈉工藝驗證時未對除菌過濾前料液的微生物負(fù)載進行確認(rèn)；企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)部分車間HVAC系統(tǒng)驗證時未對B級送風(fēng)進行煙霧模型流向測試，啟動了CAPA（編號16304002，2016年5月16日啟動），但企業(yè)只跟蹤了整改措施的制定（在HVAC系統(tǒng)再驗證時進行）就進行了關(guān)閉，未對整改措施的落實情況進行跟蹤，實際尚有2個車間至今未進行B級的煙霧模型流向測試。
??十一、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司。102F車間無菌模擬過程確認(rèn)報告（編號：LK股102F-告-1809）中對最差條件的模擬不足；102F車間《空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)方案》（編號：LC股C-WJ-01(7)-04）中，未評估A級區(qū)浮游菌采樣點的位置；阿莫西林膠囊（規(guī)格：0.25g）工藝驗證不充分，如：阿莫西林膠囊（規(guī)格：0.25g）生產(chǎn)批量為380萬粒，企業(yè)僅進行了（?。?14萬粒、（中）288萬粒、（大）462萬粒三個批量的驗證，未包括正常生產(chǎn)批量；2017年5月開展的模擬演練中，擬召回產(chǎn)品并未售出，不能有效評估召回系統(tǒng)的有效性。
??十二、辰欣藥業(yè)股份有限公司。企業(yè)的驗證工作存在問題：《層流干熱滅菌再確認(rèn)記錄》中，未記錄生物指示劑含菌量、內(nèi)毒素指示劑含量及網(wǎng)帶實際運行速度；灌裝操作人員未嚴(yán)格按照《灌裝崗位清場清潔消毒SOP》操作，在灌裝機清潔時地漏與管道閥門重復(fù)接觸，有交叉污染的風(fēng)險；未規(guī)定工藝用水電導(dǎo)率及總有機碳樣品取樣后至檢測的時限。
??十三、山東廣育堂國藥有限公司。2017年偏差處理臺賬記錄的梔子金花丸密封性不合格偏差，該品種本年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中未對此次偏差進行回顧分析；2樓液體陰涼庫溫度計故障，未及時維修；前處理車間切藥室JS-極速切藥機（1-A-28）傳送帶邊緣老化、表面脫落，未及時更換；BQ1000型不銹鋼糖衣機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中無清潔劑的使用操作步驟，其清潔再驗證報告中清潔方法也未體現(xiàn)清潔劑的使用，僅采用純化水反復(fù)沖洗3次等清潔方法。
??十四、山東良福制藥有限公司。企業(yè)用于激素類生產(chǎn)的空調(diào)系統(tǒng)濾芯和用于非激素類生產(chǎn)的空調(diào)系統(tǒng)濾芯在同一容器內(nèi)進行清洗；維A酸乳膏（批號：180104，規(guī)格0.1%；批號：180101，規(guī)格15g:3.75mg）異維A酸檢測時對照品溶液進了3針，選擇使用后2針的數(shù)據(jù)進行計算，未進行偏差調(diào)查和記錄；氣相色譜儀、液相色譜儀等檢驗設(shè)備無維護操作規(guī)程；部分操作規(guī)程內(nèi)容制定指導(dǎo)性不夠，如ZPR27B旋轉(zhuǎn)式壓片機操作和維護保養(yǎng)規(guī)程（ER/PRE-EOP17-011-00）未規(guī)定轉(zhuǎn)速、壓力等參數(shù)；片劑配料崗位烘干操作規(guī)程（MM/PRE-SOP17-004-00）未規(guī)定溫度超限處理措施等。
??十五、濟寧姜翰中藥飲片有限公司。未對各類設(shè)備進行有效清潔：(1)毒性中藥飲片生產(chǎn)車間洗藥機在清潔時，未對設(shè)備內(nèi)部進行清潔，有灰塵附著。(2)普通飲片分檢室內(nèi)的風(fēng)選機捕塵的袋子內(nèi)有藥材粉末殘留；無2016和2017年的質(zhì)量回顧報告；生產(chǎn)、檢驗設(shè)備變更未按照流程由質(zhì)量管理人進行審核和批準(zhǔn)并記錄；普通藥材凈選室墻皮脫落、有發(fā)霉。毒性藥材生產(chǎn)車間內(nèi)有蜘蛛網(wǎng)，蛛網(wǎng)上有昆蟲。
??十六、山東岳草堂藥業(yè)有限公司。成品常溫庫、原料庫凈藥材庫沒有溫度濕度調(diào)控設(shè)施，成品常溫庫（面積約1200平方米）僅有1個溫度計；成品常溫庫不合格區(qū)存有合格藥品；氫氧化鈉滴定液用磨砂廣口玻璃試劑瓶存放；凈藥材庫物料卡記錄人參2017年1月11日發(fā)料184.8公斤，但產(chǎn)品檢驗報告日期為2017年1月12日（質(zhì)量檢驗合格）；部分設(shè)備儀表不能正常工作，如清瓶室（515）隧道式滅菌干燥機處于停機狀態(tài)，其預(yù)熱段高效過濾器上壓差表顯示為125pa，噴霧制粒室（420）中噴霧干燥制粒機（203002）處于停機狀態(tài)，設(shè)備溫度儀表顯示溫度為35℃。
??十七、東阿澳東藥業(yè)有限公司（現(xiàn)更名為東阿濟仁藥業(yè)有限公司）?；炇腋咝б合嗌V儀維護不到位，如流動相瓶開口放置；潔具間內(nèi)的軟管未按時清潔，表面有發(fā)霉現(xiàn)象；留樣室無有效控制室內(nèi)溫濕度設(shè)施；2017年產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析僅選擇12批次產(chǎn)品繪制趨勢曲線，未包含年度所有生產(chǎn)批次；企業(yè)僅提供了2015年的飲用水檢驗報告，2016年之后未對飲用水進行檢驗等。
??十八、山東健民藥業(yè)有限公司。檢驗員對氣相色譜工作站的操作不熟練，不清楚紅外色譜檢測時溫度應(yīng)為15-30℃的相關(guān)內(nèi)容；固體車間D級潔凈區(qū)已清潔狀態(tài)的萬能粉碎機中殘留上次生產(chǎn)的物料，口服液體車間灌封間（Y-017）藥液輸管道末端口殘留上次生產(chǎn)的藥液；正在進行持續(xù)穩(wěn)定性考察的感冒清熱顆粒（批號170901、170902）未按時進行6個月的取樣檢驗；計算機化系統(tǒng)存在以下問題：（1）三級操作員可以對氣相色譜儀連接的電腦修改時區(qū)，二級管理員可以關(guān)閉審計追蹤功能；（2）企業(yè)的《GMP計算機系統(tǒng)授權(quán)管理規(guī)程（JM-GLB-ZL-073-01）》規(guī)定人員為4級權(quán)限，實際操作中為3級權(quán)限。
??十九、泰安瑞泰纖維素有限公司。實驗室操作人員對部分試劑配制不熟悉，如硫代硫酸鈉滴定液配制過程中應(yīng)放置1個月后濾過，而硫代硫酸鈉滴定液（0.1020mol/L）標(biāo)定記錄中滴定液配制過程放置兩周后濾過；企業(yè)驗證文件記錄不完善，2018年雙錐混料器最大混料量均勻性驗證和羥丙甲纖維素生產(chǎn)工藝驗證均未顯示原始檢驗記錄，且前者混合溶劑檢驗記錄未記錄驗證三批產(chǎn)品的批號；藥輔車間ZKW型組合式空調(diào)機組（設(shè)備編號6-815）初中效溫度計壓力顯示為0，未安裝濕度計；無空調(diào)機組的相應(yīng)清潔保養(yǎng)操作規(guī)程，初中效端濾布未按規(guī)定及時清洗更換；未發(fā)現(xiàn)臭氧發(fā)生器使用記錄。
??二十、諸城中醫(yī)醫(yī)院。對制劑成品留樣不規(guī)范，取樣留樣觀察制度中規(guī)定制劑留樣應(yīng)保存到該批制劑用完后一個月方可撤樣，并做好記錄，與留樣原則不符；空調(diào)系統(tǒng)未建立維護保養(yǎng)記錄；潔凈區(qū)內(nèi)的紫外消毒燈部分損壞未及時更換維護。
??二十一、菏澤市立醫(yī)院。藥檢人員不熟悉相關(guān)的規(guī)定，培訓(xùn)不到位，如：使用的鹽酸滴定液、EDTA滴定液濃度有效位數(shù)不規(guī)范等；留樣的“水合氯醛溶液”（批準(zhǔn)文號：魯藥制字H17080100），貯藏要求為密閉，于冷暗處保存，樣品室無必要的遮光等措施；抽查醋酸氯已定溶液、硼酸溶液、硫酸鎂溶液等級品種，其《制劑質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》、《制劑操作規(guī)程》未依據(jù)《中國藥典》（2015版）進行修訂。