藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》（以下簡(jiǎn)稱《通報(bào)》）公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。
??本期通報(bào)的是酮康唑口服制劑引起的嚴(yán)重肝毒性問(wèn)題。酮康唑口服制劑是咪唑類(lèi)抗真菌藥，主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色真菌病等系統(tǒng)性感染的治療。酮康唑口服制劑用于系統(tǒng)性真菌感染引起的肝毒性一直受到廣泛關(guān)注，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，酮康唑口服制劑的肝毒性問(wèn)題比較突出，尤其是嚴(yán)重病例報(bào)告中有關(guān)肝毒性的病例報(bào)告較多。
??為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解酮康唑口服制劑的安全性問(wèn)題，特別是肝毒性，特以?？问酵▓?bào)此品種。本通報(bào)旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在選擇用藥時(shí)，只有其他抗真菌藥物治療無(wú)效，且患者使用的效益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮使用本品；建議患者治療前應(yīng)先進(jìn)行肝功能檢查，且在治療期間應(yīng)定期進(jìn)行檢查，監(jiān)測(cè)可能由肝毒性引發(fā)的體征和癥狀，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。
警惕酮康唑口服制劑的嚴(yán)重肝毒性
??酮康唑口服制劑是咪唑類(lèi)抗真菌藥，在我國(guó)上市的有片劑和膠囊劑，規(guī)格為200mg，商品名“里素勞”，主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色真菌病等系統(tǒng)性感染的治療。
??2004年1月1日至2011年7月12日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有酮康唑口服制劑病例報(bào)告共計(jì)1621例，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為2314例次，不良反應(yīng)/事件主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害、全身性損害等；其中嚴(yán)重病例116例，占所有報(bào)告7.16%，其中死亡病例2例，嚴(yán)重病例涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為157例次，其中有肝中毒體征或癥狀的有92例次，占所有嚴(yán)重病例的58.60%，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)肝功能異常、肝損傷、肝炎、肝中毒等。
??一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
??酮康唑口服制劑嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：肝膽系統(tǒng)損害占58.60%，主要表現(xiàn)為肝功能異常、肝損傷、肝炎、黃疸、肝中毒等；胃腸系統(tǒng)損害占12.74％，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等；皮膚及其附件損害占10.83％，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、水皰等；全身性損害占10.19％，主要表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱、過(guò)敏性休克等。
??典型病例1：患者，女，14歲，因甲癬服用里素勞0.2g,1次/日,連服20天。服用10天時(shí)感腹?jié)q不適,隨后出現(xiàn)明顯腹?jié)q、納差、乏力、鞏膜、皮膚黃染、尿黃近20天，并逐漸加重入院，皮膚、鞏膜重度黃染。檢查肝功能，TB:1218umol/L，DB:546.1umol/L，ALT:89u/L，HCV陰性,PT:81.1s,PTA:23%，HBsAg陰性,經(jīng)保肝、支持、輸血漿治療等10余天，病情好轉(zhuǎn)。復(fù)查肝功TB:350umol/L,PT及PTA正常。
??二、肝毒性病例分析
??國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)酮康唑口服制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告中，涉及肝毒性的不良反應(yīng)表現(xiàn)為92例次，占嚴(yán)重病例的58.60%，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝功能異常、肝損傷、肝炎、肝中毒等?？诜颠蚝蟀l(fā)生肝毒性的時(shí)間從1天到6個(gè)月不等，其中用藥一周內(nèi)發(fā)生肝毒性的病例約占35％。
??典型病例2：患者，女，33歲，因灰指甲服用里索勞（酮康唑片）1片/日，服用1月后，停藥1個(gè)月，后又繼續(xù)服用1個(gè)多月后，患者出現(xiàn)乏力、納差、并出現(xiàn)尿黃，如濃茶色，偶有惡心、嘔吐，予甘立欣、谷光甘肽等保肝、退黃治療，效果不佳。一周后出現(xiàn)全身浮腫入院，查肝功能：TB:500.8μmol/L，DB:340μmol/L，ALT:1096μ/L，AST:601μ/L。入院后給予凱西萊、維生素K1、白蛋白、優(yōu)思弗等保肝、利膽、退黃等對(duì)癥支持治療，并予激素沖擊治療?；颊卟∏槿晕春棉D(zhuǎn)，因家屬要求放棄治療，自動(dòng)出院。
??三、相關(guān)建議
??1、鑒于酮康唑口服制劑存在嚴(yán)重的肝毒性，建議醫(yī)護(hù)人員和患者在選擇用藥時(shí)，只有其他抗真菌藥物治療無(wú)效，且使用的效益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮使用本品；建議患者治療前應(yīng)先進(jìn)行肝功能檢查，且在治療期間應(yīng)定期進(jìn)行檢查，監(jiān)測(cè)可能由肝毒性引發(fā)的體征和癥狀，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。
??2、患者應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量用藥，不得超適應(yīng)癥超劑量使用。如果出現(xiàn)肝毒性的體征或癥狀，如尿黃、黃疸、食欲減退、倦怠乏力、肝區(qū)疼痛、惡心等，應(yīng)立即停藥并及時(shí)就醫(yī)，必要時(shí)檢查肝功能并進(jìn)行相應(yīng)治療，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。
??3、建議生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)臨床合理用藥的宣傳，確保產(chǎn)品的安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生。