????? 藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆罚ㄒ韵潞喎Q《通報》）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。
??本期通報品種為吡格列酮。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品的使用可能與膀胱癌風險輕度升高相關，國外藥品管理部門對該品種進行了評估并采取了適當?shù)娘L險控制措施。我國藥品監(jiān)管部門也在一直關注吡格列酮的安全性問題，并開展了評估工作。為使廣大醫(yī)務人員患者了解吡格列酮的相關風險，國家藥品不良反應監(jiān)測中心特發(fā)布此期藥品不良反應信息通報，以進一步規(guī)范吡格列酮的臨床應用，降低其使用風險，保障公眾用藥安全。
?關注吡格列酮的膀胱癌風險
??吡格列酮為2型糖尿病治療藥物，由于臨床前和上市后研究發(fā)現(xiàn)該藥可能增加罹患膀胱癌的風險，國內外藥品管理機構先后開展了對吡格列酮的安全性評估，并采取了相關監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務人員和患者了解該藥品的使用風險，權衡用藥利弊，指導臨床合理用藥，特發(fā)布此期藥品不良反應信息通報。
??一、產(chǎn)品的基本情況
??吡格列酮為噻唑烷二酮類2型糖尿病治療藥，可減少胰島素抵抗性，抑制肝臟葡萄糖生成，提高外周組織的葡萄糖利用，從而降低血糖。
??吡格列酮的原研企業(yè)為五天藥品有限公司,該藥品于1999年首先在美國和日本上市，2000年通過集中審批程序在歐盟獲準上市，目前該藥品已在全球100余個國家銷售和使用。我國于2004年首次批準吡格列酮進口，目前有包括天津武田藥品有限公司在內的國內制劑生產(chǎn)企業(yè)20余家，產(chǎn)品包括片劑、膠囊劑、復方制劑（與二甲雙胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。
??國內批準的同類藥物還有羅格列酮（商品名：文迪雅、愛能等），該藥因存在嚴重心血管安全性問題，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局已于2010年9月發(fā)布了嚴格限制羅格列酮使用的風險管理措施。
??二、國外有關膀胱癌的研究、評估及風險管理
??因為臨床前動物試驗和上市后臨床研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的發(fā)生風險，武田藥品有限公司根據(jù)美國藥品監(jiān)督管理部門的要求開展了一項長達十年的流行病學研究。該項研究采集了美國凱澤永久健康研究中心北加州糖尿病登記處自1997-2002年間19萬糖尿病患者的數(shù)據(jù)。對這些數(shù)據(jù)的中期分析結果顯示，吡格列酮的使用與膀胱癌的發(fā)生沒有顯著相關性（HR=1.2，95%CI 0.9-1.5），然而隨著使用時間的延長和累積劑量的增加，罹患膀胱癌的風險顯著增加（暴露時間大于24個月，HR=1.5, 95%CI 1.1-2.0；累積劑量大于28克，HR=1.5，95%CI 1.1–2.2）。根據(jù)此項研究結果，美國食品藥品管理局于2010年9月發(fā)布了警示信息，并統(tǒng)一修訂了吡格列酮說明書，增加對膀胱癌風險的進一步提示。
??法國衛(wèi)生部門也組織開展了一項有關吡格列酮和膀胱癌風險的流行病學研究。該項研究采集了法國國民健康保障體系和醫(yī)療信息系統(tǒng)自2006-2009年間約150萬名糖尿病患者的數(shù)據(jù)。研究顯示，使用吡格列酮和膀胱癌的發(fā)生之間具有統(tǒng)計學意義的相關性（HR=1.22，95%CI 1.05-1.43），對于吡格列酮累積劑量較大以及長期使用的患者，膀胱癌的發(fā)生風險更高。在評估了此項研究以及其他相關數(shù)據(jù)后，2011年6月法國宣布暫停使用含吡格列酮的藥物。
??鑒于已公布的流行病學研究結果以及法國采取的措施，歐洲藥品管理局在歐盟范圍內開展了針對吡格列酮與膀胱癌風險的評估工作。經(jīng)過多次專家會討論，歐洲藥品管理局人用藥品委員會得出結論，認為不同來源的證據(jù)顯示吡格列酮可能輕度增加膀胱癌的發(fā)生風險，尤其是長期、高累積劑量的治療，并決定修訂產(chǎn)品說明書，將膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出現(xiàn)未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同時決定采取其他一些措施將吡格列酮升高的膀胱癌風險降至可接受的水平。
??三、國內外上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)
??截至2011年8月底，國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中共檢索到吡格列酮病例報告573例，不良反應表現(xiàn)共計720例次，主要不良反應為水腫（以下肢水腫常見）、頭疼、頭暈、惡心、皮疹、低血糖反應等。嚴重不良反應表現(xiàn)為：心衰、嚴重肝功能異常、低血糖昏迷等，未見膀胱癌病例報告。
??截至2011年7月底，世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中共收到吡格列酮病例報告6700余份，主要不良反應表現(xiàn)為：水腫（全身性水腫、末稍水腫）、體重增加、心力衰竭、血糖異常、呼吸困難、肝功能異常、頭暈、頭痛等。其中明確為膀胱癌或膀胱乳頭瘤的病例64例次，占所有病例報告的0.95%。
??截至2011年3月，武田公司全球范圍內共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美國2010年9月發(fā)布警示信息后收到的，這42例中有27例來自美國和加拿大。
??四、建議
??流行病學研究提示，吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的發(fā)生風險，長期使用風險增加。鑒于吡格列酮流行病學研究提示的結果，醫(yī)務人員和患者應該對吡格列酮的膀胱癌風險進行關注，采取適當措施防范吡格列酮可能帶來的疾患，主動報告藥品的不良反應。
??目前，藥品監(jiān)管部門正在與生產(chǎn)企業(yè)共同研究說明書更新事宜，在此期間，我們向廣大醫(yī)務人員和患者提出以下建議：
??1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應避免使用吡格列酮;
??2、在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮;
??3、使用吡格列酮治療，尤其是長期或高劑量治療的患者，應定期進行檢查;
??4、如患者在使用吡格列酮過程中如出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應立即就診;
??5、吡格列酮為處方藥，患者應在醫(yī)生的指導下使用。醫(yī)生應定期評估吡格列酮的治療效益，權衡用藥利弊，為患者制定合理、安全的糖尿病治療方案。