??? 為進(jìn)一步落實(shí)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布<藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定>的公告》（2022年第126號(hào)）和《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告》（2023年第132號(hào)）要求，加強(qiáng)藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管，夯實(shí)藥品上市許可持有人藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，我局起草了《山西省藥品監(jiān)督管理局委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任實(shí)施細(xì)則?（征求意見(jiàn)稿)》?，F(xiàn)面向社會(huì)各界公開(kāi)征求意見(jiàn)，請(qǐng)于2024年7月11日前，將有關(guān)意見(jiàn)反饋我局。
??? 1.郵件發(fā)送至：shengjuajc@163.com，郵件主題請(qǐng)注明“《山西省藥品監(jiān)督管理局委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任實(shí)施細(xì)則》意見(jiàn)”字樣。
??? 2.信函寄至：山西省太原市小店區(qū)龍城大街85號(hào)山西省藥品監(jiān)督管理局，電話：0351-8383669，并請(qǐng)?jiān)谛欧馍献⒚鳌啊渡轿魇∷幤繁O(jiān)督管理局委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任實(shí)施細(xì)則》意見(jiàn)”字樣。
山西省藥品監(jiān)督管理局
2024年6月12日
??? 附件
山西省藥品監(jiān)督管理局
委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任
實(shí)施細(xì)則
（征求意見(jiàn)稿）
第一章 總則
??? 第一條【目的依據(jù)】 為進(jìn)一步落實(shí)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人(以下簡(jiǎn)稱B證持有人）藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》）《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》（以下簡(jiǎn)稱《檢查指南》）等有關(guān)規(guī)定，制定本實(shí)施細(xì)則。
??? 第二條【適用范圍】 本實(shí)施細(xì)則適用于山西省內(nèi)B證持有人依法落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任行為，指導(dǎo)其對(duì)受托方開(kāi)展監(jiān)督管理。
??? 第三條【總體要求】 B證持有人依法對(duì)藥品全生命周期的質(zhì)量安全承擔(dān)主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)其委托開(kāi)展藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、銷售、儲(chǔ)運(yùn)、藥物警戒等活動(dòng)的單位的管理，保證受托單位依照協(xié)議履行質(zhì)量保證義務(wù)并依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。
第二章 質(zhì)量管理體系
??? 第四條【質(zhì)量管理要求】 B證持有人嚴(yán)格落實(shí)藥品管理相關(guān)法律法規(guī)要求，建立健全覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系，涵蓋藥品研制、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告等并持續(xù)改進(jìn)，按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，確保藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。
??? 第五條【資質(zhì)要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)證明文件，按照規(guī)定通過(guò)藥品GMP符合性檢查后方可上市銷售藥品。當(dāng)住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)許可登記要求進(jìn)行變更。
??? 當(dāng)放行上市產(chǎn)品的數(shù)量增加時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際需求及時(shí)增加專業(yè)人員，保障產(chǎn)品處于風(fēng)險(xiǎn)可控狀態(tài)。
??? 藥品上市許可申請(qǐng)未能獲得批準(zhǔn)的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在6個(gè)月內(nèi)申請(qǐng)注銷藥品生產(chǎn)許可證或者申請(qǐng)核減相應(yīng)生產(chǎn)范圍。藥品生產(chǎn)許可批準(zhǔn)后12個(gè)月內(nèi)，未申報(bào)上市許可申請(qǐng)的，參照上述要求執(zhí)行。
第三章 機(jī)構(gòu)與人員
??? 第六條 【機(jī)構(gòu)設(shè)置要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)、足夠數(shù)量的管理和操作人員，確保滿足所持有藥品品種類型、品種數(shù)量、生產(chǎn)批次生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)際需求。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，明確其履行全過(guò)程質(zhì)量管理職責(zé)、參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)、負(fù)責(zé)審核所有與質(zhì)量管理有關(guān)的文件。
??? 第七條 【關(guān)鍵人員要求】 法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人（主要負(fù)責(zé)人）對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)，企業(yè)負(fù)責(zé)人（主要負(fù)責(zé)人）應(yīng)當(dāng)按照《規(guī)定》《公告》《檢查指南》要求落實(shí)全過(guò)程質(zhì)量管理主體責(zé)任。企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具備醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域工作經(jīng)驗(yàn)，熟悉藥品管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度。
??? 企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵崗位人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)全職人員，并符合相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范要求。質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人不得互相兼任。企業(yè)關(guān)鍵人員的資質(zhì)、職責(zé)要求按照《規(guī)定》執(zhí)行。
??? 委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，B證持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，B證持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
??? B證持有人可以依據(jù)委托生產(chǎn)品種特點(diǎn)、生產(chǎn)規(guī)模、受托生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量等實(shí)際情況設(shè)置多個(gè)質(zhì)量受權(quán)人，各質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)分工明確，不得交叉，覆蓋所有上市產(chǎn)品的放行職責(zé)。質(zhì)量受權(quán)人因故不在崗時(shí)，經(jīng)企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，可以將其職責(zé)臨時(shí)轉(zhuǎn)授其他質(zhì)量受權(quán)人或者具有相關(guān)資質(zhì)的人員，并以書(shū)面形式規(guī)定轉(zhuǎn)授權(quán)范圍、事項(xiàng)及時(shí)限。轉(zhuǎn)授權(quán)期間，原質(zhì)量受權(quán)人仍須承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。關(guān)鍵人員不得有藥品相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的情形。
??? 第八條 【培訓(xùn)管理】 B證持有人應(yīng)當(dāng)按照GMP要求建立培訓(xùn)管理制度，制定培訓(xùn)方案或者計(jì)劃，對(duì)藥品全生命周期涉及人員開(kāi)展上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：法律法規(guī)、部門及崗位職責(zé)、衛(wèi)生（一般衛(wèi)生要求）、質(zhì)量管理要素（包括變更管理、偏差管理、文件、培訓(xùn)、自檢、投訴等）、設(shè)備/儀器操作規(guī)程、工藝規(guī)程及批記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法、微生物知識(shí)、崗位操作規(guī)程、特種作業(yè)等。開(kāi)展委托生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)確保受托生產(chǎn)企業(yè)人員能夠持續(xù)滿足生產(chǎn)產(chǎn)品的需求。
??? B證持有人的關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)熟練掌握藥品法律法規(guī)和相關(guān)文件要求，熟悉所持有藥品的質(zhì)量屬性、工藝特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)特征，持續(xù)強(qiáng)化培訓(xùn)，提升業(yè)務(wù)水平和履職能力，按照要求通過(guò)培訓(xùn)考試系統(tǒng)進(jìn)行個(gè)人履職能力評(píng)估，接受監(jiān)管部門組織的監(jiān)督檢查、風(fēng)險(xiǎn)交流等活動(dòng)中開(kāi)展的現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估抽查，并定期評(píng)估培訓(xùn)效果。
第四章 質(zhì)量協(xié)議
??? 第九條 【委托活動(dòng)要求】 委托開(kāi)展生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、藥物警戒等工作的，應(yīng)與受托方簽訂委托合同及質(zhì)量協(xié)議，B證持有人與受托方質(zhì)量體系應(yīng)當(dāng)緊密銜接，共同構(gòu)成覆蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理體系。
??? 第十條 【委托儲(chǔ)運(yùn)要求】 持有人應(yīng)當(dāng)確保藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸活動(dòng)符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范等要求。委托儲(chǔ)存、運(yùn)輸、銷售藥品的，B證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，按照有關(guān)規(guī)定與受托方簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并定期審核受托企業(yè)的儲(chǔ)存、運(yùn)輸管理情況，確保儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求。雙方應(yīng)當(dāng)明確物料和產(chǎn)品運(yùn)輸過(guò)程責(zé)任，防止混淆、差錯(cuò)、污染和交叉污染，確保物料和產(chǎn)品運(yùn)輸過(guò)程符合《藥品經(jīng)營(yíng)和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》。對(duì)于儲(chǔ)存和運(yùn)輸有特殊要求的品種，確保全過(guò)程處于規(guī)定的儲(chǔ)存條件，并按照規(guī)定做好監(jiān)測(cè)記錄。
??? B 證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，不得通過(guò)質(zhì)量協(xié)議轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當(dāng)由B證持有人履行的義務(wù)和責(zé)任。
??? 第十一條 【駐廠監(jiān)督】 生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥等重點(diǎn)品種委托生產(chǎn)的，必須按照要求入駐受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督，鼓勵(lì)其他品種基于風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督。派駐人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求。派駐人員工作職責(zé)及B證持有人抽樣檢驗(yàn)等相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確。相關(guān)要求遵照《公告》內(nèi)容執(zhí)行。
??? 第十二條 【文件管理】 B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立覆蓋全過(guò)程的文件體系，建立完善雙方溝通機(jī)制，確保雙方質(zhì)量體系有效銜接，防止出現(xiàn)職責(zé)交叉或者職責(zé)不清、文件系統(tǒng)遺漏等問(wèn)題無(wú)法確保全過(guò)程信息完整、可追溯。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)按照《委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術(shù)資料，相關(guān)注冊(cè)信息發(fā)生變更時(shí)，B證持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知受托生產(chǎn)企業(yè)，如有需要，應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行培訓(xùn)。對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)制定的相關(guān)文件、記錄進(jìn)行審核批準(zhǔn)，按要求保存與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。
第五章 物料與供應(yīng)商管理
??? 第十三條 【物料管理】 B證持有人應(yīng)當(dāng)履行物料（原輔料、藥包材）管理的主體責(zé)任，對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行選擇、管理和審核，建立合格供應(yīng)商檔案，必要時(shí)受托生產(chǎn)企業(yè)可以參與質(zhì)量審核過(guò)程。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)明確物料分級(jí)管理原則及現(xiàn)場(chǎng)審核要求。通過(guò)評(píng)估確定審核主體、方式、內(nèi)容、周期，原則上關(guān)鍵物料的現(xiàn)場(chǎng)審核周期不超過(guò)２年。B證持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)物料管理活動(dòng)的監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議規(guī)定的義務(wù)，受托生產(chǎn)企業(yè)在物料管理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)異常情況的，及時(shí)報(bào)告B證持有人。
??? 第十四條 【物料和產(chǎn)品放行】 B證持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托生產(chǎn)企業(yè)完成。受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)產(chǎn)品的出廠放行。物料的放行職責(zé)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確，確保物料的放行符合要求。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)履行藥品上市放行責(zé)任，制定藥品上市放行規(guī)程，審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的出廠放行規(guī)程，明確藥品的上市放行標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗(yàn)結(jié)果和放行文件、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核。應(yīng)當(dāng)審核藥品生產(chǎn)過(guò)程符合GMP、核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝以及原輔包符合法定要求，檢驗(yàn)結(jié)果符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。符合規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行上市。當(dāng)作出不予上市放行決定時(shí)，B證持有人應(yīng)當(dāng)立即告知受托生產(chǎn)企業(yè)。當(dāng)藥品放行后，發(fā)現(xiàn)存在不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者經(jīng)藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求等風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，委托雙方應(yīng)當(dāng)及時(shí)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
第六章 廠房與設(shè)施
??? 第十五條 【廠房、設(shè)施與設(shè)備】 B證持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)受托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)的廠房設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力能滿足委托生產(chǎn)需要；監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)按計(jì)劃對(duì)廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開(kāi)展必要的確認(rèn)與驗(yàn)證。
??? 第十六條 【確認(rèn)與驗(yàn)證】 B證持有人應(yīng)當(dāng)確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)在完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）后，方可進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告經(jīng)雙方批準(zhǔn)。
第七章 共線管理
??? 第十七條 【共線生產(chǎn)】 對(duì)于共線生產(chǎn)的，雙方應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》進(jìn)行評(píng)估，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。B證持有人應(yīng)當(dāng)定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目、開(kāi)展檢驗(yàn)，確保藥品質(zhì)量安全。對(duì)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。
??? B證持有人對(duì)持有品種的共線生產(chǎn)可行性和可控性負(fù)主體責(zé)任，審核批準(zhǔn)受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，定期審核共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，確保有效控制共線生產(chǎn)的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。任何一方發(fā)生可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)書(shū)面告知對(duì)方，B證持有人應(yīng)當(dāng)全面評(píng)估，按程序?qū)徍伺鷾?zhǔn)變更申請(qǐng)、報(bào)告。
第八章 質(zhì)量保證
??? 第十八條 【變更管理要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)按照要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，并認(rèn)真實(shí)施；應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者在年度報(bào)告中載明。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照監(jiān)管部門注冊(cè)審核批準(zhǔn)信息制定品種工藝規(guī)程，并加強(qiáng)變更管理。藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等凡是與該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝信息表及注冊(cè)申報(bào)資料不一致的情形均應(yīng)列為變更事項(xiàng)。委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險(xiǎn)程度由B證持有人評(píng)估確定，受托生產(chǎn)企業(yè)在變更實(shí)施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。
??? 第十九條 【偏差與糾正預(yù)防措施】 B證持有人應(yīng)當(dāng)建立符合法律法規(guī)要求的偏差管理程序。對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生的與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的偏差，確保受托生產(chǎn)企業(yè)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。B證持有人應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確，受托生產(chǎn)企業(yè)在自檢活動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施，應(yīng)當(dāng)及時(shí)向B證持有人報(bào)告，重大偏差處理報(bào)告應(yīng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托產(chǎn)品相關(guān)的偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行調(diào)查，采取必要的糾正和預(yù)防措施，并確保有效執(zhí)行。
第九章 質(zhì)量控制
??? 第二十條【物料檢驗(yàn)】 B證持有人應(yīng)當(dāng)通過(guò)質(zhì)量協(xié)議明確物料和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)責(zé)任。相關(guān)檢驗(yàn)由受托生產(chǎn)企業(yè)完成時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)Ｂ證持有人審核批準(zhǔn)。任何一方發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)或檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢(shì)的，應(yīng)當(dāng)立即通知對(duì)方，雙方共同對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行分析和處理。
??? 第二十一條【質(zhì)量檢驗(yàn)要求】 B證持有人可以自建質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展檢驗(yàn)，人員、設(shè)備、設(shè)施應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，確保產(chǎn)品按規(guī)定完成全部檢驗(yàn)項(xiàng)目。委托受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的人員、設(shè)備、設(shè)施、質(zhì)量管理情況等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核，確認(rèn)其具有完成受托檢驗(yàn)的能力。B證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督，委托生產(chǎn)生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥的，每年應(yīng)按規(guī)定抽取部分批次進(jìn)行檢驗(yàn)結(jié)果比對(duì)，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰M足產(chǎn)品要求。
??? 原則上，B證持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗(yàn)；但個(gè)別檢驗(yàn)項(xiàng)目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業(yè)檢驗(yàn)設(shè)備，B證持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)；B證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗(yàn)協(xié)議，并向省局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處報(bào)告。
??? 委托生產(chǎn)重點(diǎn)品種的，且受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品進(jìn)行檢驗(yàn)的，持有人應(yīng)當(dāng)自行或者委托第三方，定期對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開(kāi)展抽樣檢驗(yàn)。原則上，每生產(chǎn)10批次成品，對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次；生產(chǎn)成品不足10批次的年度，當(dāng)年對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次；發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢(shì)的，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品的相關(guān)批次逐批抽樣檢驗(yàn)，并開(kāi)展持續(xù)穩(wěn)定性考察；發(fā)生重大變更的，持有人應(yīng)當(dāng)在變更獲批后至少對(duì)連續(xù)3批成品逐批抽樣檢驗(yàn)。相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。
??? 第二十二條 【委托檢驗(yàn)】以下情形可以實(shí)施委托檢驗(yàn)：
??? （一）制劑產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)可委托檢驗(yàn)（疫苗制品、血液制品除外）。
??? （二）藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)進(jìn)廠原輔料、包裝材料的檢驗(yàn)中，如遇使用頻次較少的高價(jià)值或大型檢驗(yàn)儀器設(shè)備，相應(yīng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目可進(jìn)行委托檢驗(yàn)。
??? （三）中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、中成藥制劑企業(yè)購(gòu)入的原藥材（含中藥飲片）涉及重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素等特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目，可以委托檢驗(yàn)。
??? （四）因缺少劇毒品、易爆品等管控試劑確實(shí)無(wú)法自行開(kāi)展的、檢驗(yàn)儀器故障需要臨時(shí)委托檢驗(yàn)的以及其他特殊情形，企業(yè)可提前向省局溝通。
??? 委托檢驗(yàn)的委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)其具有完成受托檢驗(yàn)的能力，委托方應(yīng)審核第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)，并保留檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)證書(shū)和檢測(cè)能力范圍證書(shū)等相關(guān)證明、記錄等文件。受托方應(yīng)是具有相應(yīng)的檢測(cè)能力，并依法取得資質(zhì)認(rèn)定的檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)。
??? 委托方和受托方必須簽訂書(shū)面合同，明確規(guī)定各方責(zé)任、委托檢驗(yàn)內(nèi)容、委托時(shí)限、檢驗(yàn)執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣的實(shí)施情況等相關(guān)事項(xiàng)，明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。合同的各項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品管理的相關(guān)規(guī)定，受托方應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定，受托方不得進(jìn)行再委托。委托方在委托項(xiàng)目首次簽訂合同后，應(yīng)向轄區(qū)分局報(bào)告，同時(shí)抄送省局。報(bào)送資料包括：
??? （一）委托檢驗(yàn)合同復(fù)印件（加蓋委托方公章）；
??? （二）受托方相關(guān)資質(zhì)證明文件和檢測(cè)能力范圍證書(shū)復(fù)印件（需加蓋委托方公章）。
第十章 穩(wěn)定性考察與留樣管理
??? 第二十三條【留樣管理】 B證持有人應(yīng)當(dāng)確保留樣樣品儲(chǔ)存條件和數(shù)量符合GMP要求，并按照規(guī)定進(jìn)行記錄。其中，受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行成品、物料留樣（包括：留樣方法和取樣數(shù)量等）時(shí)，必須經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。對(duì)于留樣過(guò)程發(fā)現(xiàn)的異常情況，Ｂ證持有人應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
??? 第二十四條【持續(xù)穩(wěn)定性考察】 雙方應(yīng)當(dāng)明確持續(xù)穩(wěn)定性考察責(zé)任，確保按照約定實(shí)施，鼓勵(lì)基于產(chǎn)品特點(diǎn)增加穩(wěn)定性考察批次數(shù)。受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)持續(xù)穩(wěn)定性考察的，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報(bào)告經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)，鼓勵(lì)B證持有人對(duì)穩(wěn)定性考察樣品的檢驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督。
第十章 投訴、召回、藥物警戒、委托終止
??? 第二十五條【追溯管理要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)建立并實(shí)施藥品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建設(shè)信息化追溯系統(tǒng)，保證受托生產(chǎn)企業(yè)建立與受托生產(chǎn)的藥品品種和規(guī)模相適應(yīng)的信息化追溯管理體系，并按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門提供追溯數(shù)據(jù)。
??? 第二十六條【上市后風(fēng)險(xiǎn)要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，進(jìn)一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理。
??? 對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究。
??? 第二十七條【返工、重新加工和回收】 B證持有人應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品返工、重新加工、回收活動(dòng)的管理制度，對(duì)受托品種建立的相關(guān)文件經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)，并對(duì)以上活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督。
??? 第二十八條【藥品召回管理要求】 B證持有人是控制風(fēng)險(xiǎn)和消除隱患的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，明確與受托生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任分工。藥品存在質(zhì)量問(wèn)題或其他安全隱患的，B證持有人應(yīng)當(dāng)立即通知相關(guān)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)停止銷售和使用，召回已銷售的藥品，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)立即告知受托生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)，并按要求及時(shí)將藥品召回和處理情況向省局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處報(bào)告。
??? B證持有人根據(jù)調(diào)查結(jié)果，制定糾正預(yù)防措施，涉及受托生產(chǎn)企業(yè)時(shí)，督促其及時(shí)完成，確保藥品質(zhì)量缺陷或安全風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)消除。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)配合，確保產(chǎn)品的及時(shí)召回及風(fēng)險(xiǎn)有效控制。
??? 第二十九條【藥品安全事件要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品安全事件處置方案，并組織開(kāi)展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，B證持有人應(yīng)當(dāng)要求受托生產(chǎn)企業(yè)立即對(duì)有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取有效措施進(jìn)行處置，并立即報(bào)告省藥監(jiān)局和有關(guān)部門。
??? 第三十條【責(zé)任賠償要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)建立責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，并具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險(xiǎn)購(gòu)買合同。責(zé)任賠償能力應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度、市場(chǎng)規(guī)模和人身?yè)p害賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配。
??? 第三十一條【藥物警戒要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，按照要求開(kāi)展藥物警戒工作。應(yīng)當(dāng)定期考察本單位的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)按照要求報(bào)告。當(dāng)收到產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量的投訴時(shí)，B證持有人應(yīng)當(dāng)會(huì)同受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品投訴進(jìn)行調(diào)查；B證持有人根據(jù)自查情況，對(duì)涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應(yīng)的處置措施。
??? 委托開(kāi)展藥物警戒相關(guān)工作的，應(yīng)當(dāng)考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托生產(chǎn)企業(yè)，簽訂委托協(xié)議，定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審核，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合要求。
??? 藥物警戒負(fù)責(zé)人資質(zhì)、職責(zé)要求按照《規(guī)定》執(zhí)行，保證藥物警戒體系有效運(yùn)行和持續(xù)改進(jìn)，規(guī)范開(kāi)展藥物警戒活動(dòng)。
??? 第三十二條【終止委托】 受托生產(chǎn)企業(yè)存在以下情形的，B證持有人應(yīng)當(dāng)考慮終止委托生產(chǎn)或者更換受托生產(chǎn)企業(yè)：
??? （1）嚴(yán)重違法、違規(guī)行為被查處的；
??? （2）出現(xiàn)重大藥品質(zhì)量安全事件的；
??? （3）質(zhì)量體系不能正常運(yùn)行，藥品生產(chǎn)過(guò)程控制、質(zhì)量控制的記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)的；
??? （4）共線品種風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)未及時(shí)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，無(wú)法保證產(chǎn)品質(zhì)量的；
??? （5）拒不配合開(kāi)展變更、偏差、召回、投訴等工作的；
??? （6）有嚴(yán)重失信記錄的；
??? （7）出現(xiàn)多批次產(chǎn)品抽檢不合格的；
????（8）其他應(yīng)當(dāng)終止委托生產(chǎn)的情形。
??? B證持有人應(yīng)當(dāng)通過(guò)合同約定等方式確保終止委托生產(chǎn)活動(dòng)后，委托雙方技術(shù)資料交接、留樣產(chǎn)品的管理及穩(wěn)定性考察等內(nèi)容，繼續(xù)按照法律法規(guī)和合同要求完成相關(guān)活動(dòng)。
第十一章 相關(guān)報(bào)告要求
??? 第三十三條【年度報(bào)告管理要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)在匯總上一年度藥品的生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等情況基礎(chǔ)上，同時(shí)增加委托品種共線、雙方質(zhì)量爭(zhēng)議及受托生產(chǎn)企業(yè)出現(xiàn)的負(fù)面信息等情況，形成年度報(bào)告。藥品年度報(bào)告需經(jīng)企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人（或者其書(shū)面授權(quán)人）批準(zhǔn)后在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告，確保藥品年度報(bào)告的信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，符合法律、法規(guī)及有關(guān)規(guī)定要求。
??? 不得將重大變更或中等變更拆分成微小變更通過(guò)年度報(bào)告而代替審批或備案。
??? 第三十四條【季度分析機(jī)制】 B證持有人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)定期組織對(duì)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、經(jīng)營(yíng)使用、上市后研究、藥物警戒監(jiān)測(cè)等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險(xiǎn)研判，制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。
??? 第三十五條【自檢管理】 B證持有人應(yīng)當(dāng)定期對(duì)質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況進(jìn)行自檢或者內(nèi)審，包括對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督審核。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全主體責(zé)任事項(xiàng)清單》要求，對(duì)法律法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范要求實(shí)施情況進(jìn)行全面風(fēng)險(xiǎn)自查，并按規(guī)定進(jìn)行報(bào)告。
??? 第三十六條【產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析】?B證持有人應(yīng)當(dāng)確保按照協(xié)議要求完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。
??? 第三十七條【停產(chǎn)報(bào)告管理】 B證持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定保障藥品的生產(chǎn)和供應(yīng)，及時(shí)收集匯總分析藥品供求信息。對(duì)列入國(guó)家實(shí)施停產(chǎn)報(bào)告的短缺藥品清單的藥品，計(jì)劃停止生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)在計(jì)劃停產(chǎn)實(shí)施六個(gè)月前向省局報(bào)告；非預(yù)期停產(chǎn)的，B證持有人應(yīng)在三日內(nèi)報(bào)告省局。必要時(shí)，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。
第十二章 委托生產(chǎn)企業(yè)遴選與審核
??? 第三十八條【遴選原則】 委托生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理、企業(yè)信用、競(jìng)爭(zhēng)能力、責(zé)任賠償能力等方面進(jìn)行考察，按照質(zhì)量?jī)?yōu)先、合規(guī)首選的原則，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)具備受托生產(chǎn)的條件和能力，具備持續(xù)符合藥品GMP以及滿足委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品管理法律法規(guī)，具備與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的生產(chǎn)線和質(zhì)量控制能力，根據(jù)要求通過(guò)GMP符合性檢查或者當(dāng)?shù)厥【殖鼍咄馐芡猩a(chǎn)審查意見(jiàn)書(shū)。如未進(jìn)行過(guò)中國(guó)的GMP符合性檢查，通過(guò)FDA、MHRA、EMA等認(rèn)證的企業(yè)具有同等效力。
??? 第三十九條【審核管理】 B證持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對(duì)委托方進(jìn)行一次審核，同時(shí)根據(jù)品種、劑型、生產(chǎn)情況，結(jié)合藥品安全風(fēng)險(xiǎn)警示信息以及既往檢查、檢驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、投訴舉報(bào)等情況確定對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的審核類型及審核頻次。
??? 特殊品種（如生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)品種、兒童用藥等重點(diǎn)品種）應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則適當(dāng)增加審核頻次，每年應(yīng)當(dāng)不少于兩次。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)等情況時(shí)，B 證持有人應(yīng)當(dāng)立即對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展有因?qū)徍?。在委托生產(chǎn)期間，受托生產(chǎn)企業(yè)出現(xiàn)不良信用記錄情形的，B證持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行審核并將審核情況報(bào)告省局。
第十三章 其他
??? 第四十條【配合檢查及抽樣要求】 B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合藥品監(jiān)督管理部門對(duì)本單位的監(jiān)督檢查和抽樣檢驗(yàn)，并配合對(duì)相關(guān)方的延伸檢查。不得拒絕、逃避監(jiān)督檢查和抽樣檢驗(yàn)，偽造、銷毀、隱匿有關(guān)證據(jù)材料，或者擅自動(dòng)用查封、扣押物品。
??? 第四十一條【整改要求】 B證持有人應(yīng)當(dāng)組織對(duì)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行整改，督促受托生產(chǎn)企業(yè)完成對(duì)自身缺陷的整改，B證持有人應(yīng)對(duì)與委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的缺陷整改內(nèi)容進(jìn)行審核、確認(rèn)，涉及影響批產(chǎn)品質(zhì)量的，提出批產(chǎn)品處理意見(jiàn)。
??? 第四十二條【法律責(zé)任】 B證持有人及其關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)依法對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。
第十四章 附則
??? 第四十三條【特殊類別藥品的要求】 血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn)；疫苗等有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。
??? 第四十四條【實(shí)施日期】 本實(shí)施細(xì)則自2024年*月*日起施行，有效期至202*年*月*日。