各設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)督管理局：
為進(jìn)一步規(guī)范“變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器”及“改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期”補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)資料和技術(shù)要求，我局組織起草了《部分藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料及技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)公開(kāi)征求你們的修改意見(jiàn)。
一、請(qǐng)各設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)督管理局組織轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)認(rèn)真討論，形成書(shū)面或電子意見(jiàn)后于2015年1月31日前反饋我局藥品注冊(cè)處。
二、意見(jiàn)反饋方式
（一）電子郵件：403914332@qq.com
（二）傳真：0591-87274767
（三）書(shū)面意見(jiàn)郵寄地址：郵編350003，福州市鼓樓區(qū)東浦路156號(hào)展企大廈，福建省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)處。
聯(lián)系人：鄭夢(mèng)婷????聯(lián)系電話：0591-87712786
附件：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料及技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）
福建省食品藥品監(jiān)督管理局
2015年1月8日
（公開(kāi)屬性：主動(dòng)公開(kāi)）
抄送：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥化注冊(cè)司。
附件：?
藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料及技術(shù)要求
（征求意見(jiàn)稿）
注冊(cè)事項(xiàng)：21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除第10事項(xiàng)外，即除注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑外）
一、申報(bào)資料項(xiàng)目及其說(shuō)明：
00???1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件：
00???包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件、《新藥證書(shū)》等。附件包括上述批件的附件，如原藥品標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿及其他附件。
00???2.證明性文件：
2.1申請(qǐng)人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件。
2.2變更后包裝材料的藥包材注冊(cè)證。
3.修訂的藥品說(shuō)明書(shū)樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。
00?????4.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。
00?????5.藥學(xué)研究資料：
00????????5.1以文字或列表方式說(shuō)明變更前包裝材料和容器、變更后包裝材料和容器，主要變化及原因。
00???????5.2?對(duì)變更前后處方工藝進(jìn)行比較，說(shuō)明處方工藝是否發(fā)生改變。
00???????5.3?對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究，尤其是雜質(zhì)狀況。
????????5.4對(duì)新包裝3批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。
穩(wěn)定性研究資料分為三部分：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，一般包括a.樣品有關(guān)信息（生產(chǎn)企業(yè)、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時(shí)間、包裝材料等），可列表說(shuō)明；b.試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)方法；c.穩(wěn)定性試驗(yàn)安排（考察時(shí)間及進(jìn)行的檢查項(xiàng)目），各項(xiàng)檢查可接受的限度或范圍。
（2）按照每批樣品分別提供加速穩(wěn)定性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，一般按表格形式進(jìn)行說(shuō)明，有數(shù)據(jù)的需列出詳細(xì)數(shù)據(jù)，不能僅寫(xiě)“符合規(guī)定”，如有關(guān)物質(zhì)。
（3）根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，明確新包裝的有效期。
（4）相關(guān)研究圖譜。
5.5?直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材生產(chǎn)企業(yè)提供的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。
5.6?該產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
5.7?提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品自檢報(bào)告書(shū)（與注冊(cè)檢驗(yàn)相同批號(hào)）。
5.8?需對(duì)3個(gè)批號(hào)樣品進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。
例：樣品信息
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批號(hào) |
生產(chǎn)日期 |
實(shí)際產(chǎn)量 |
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? |
? |
? |
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? |
? |
? |
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? |
? |
? |
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包裝材料 |
? |
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生產(chǎn)企業(yè) |
? |
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生產(chǎn)地點(diǎn) |
? |
例：試驗(yàn)方法
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執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) |
中國(guó)藥典2010年版二部 |
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考察項(xiàng)目 |
試驗(yàn)方法 |
限度或范圍 |
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性狀 |
? |
? |
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溶出度 |
轉(zhuǎn)藍(lán)法；紫外檢測(cè) |
30分鐘≥80% |
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有關(guān)物質(zhì) |
HPLC（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法經(jīng)驗(yàn)證） |
雜質(zhì)A：≤0.5%?
其它單雜：≤0.3%
總雜：≤1.0% |
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含量 |
HPLC |
90.0%～110.0% |
注：如非標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)在試驗(yàn)方法中進(jìn)行說(shuō)明。
例：考察條件
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研究?jī)?nèi)容 |
放置條件 |
計(jì)劃取樣點(diǎn) |
考察項(xiàng)目 |
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影響因素 |
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? |
? |
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加速試驗(yàn) |
? |
? |
? |
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長(zhǎng)期試驗(yàn) |
? |
? |
? |
例：長(zhǎng)期試驗(yàn)匯總表
批號(hào)：?????????批量：?????規(guī)格：???包裝：????考察條件：
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考察項(xiàng)目 |
限度要求 |
考察點(diǎn)（試驗(yàn)日期） |
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? |
（低/高） |
0月 |
3月 |
6月 |
9月 |
12月 |
18月 |
24月 |
36月 |
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2014.3.16 |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
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性狀 |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
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有關(guān)物質(zhì) |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
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含量 |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
? |
00????? ?二、技術(shù)要求：
0??????? ?申請(qǐng)人應(yīng)按《中國(guó)藥典》、《已上市中藥變更指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及其他相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究驗(yàn)證工作，具體變更分類及相關(guān)驗(yàn)證要求見(jiàn)變更指導(dǎo)原則。省局審批的事項(xiàng)一般為Ⅱ類以上變更。
0??????? （一）Ⅱ類變更的技術(shù)要求
00????? ?1.變更直接接觸藥品的包裝材料和容器
1.1?具體變更情況及前提條件
00???????這類變更只涉及非無(wú)菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無(wú)菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。
00???????此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開(kāi)的作用）。
00???????具體變更情況如下：
00???????1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)
00???????如?●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。
00???????●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。
00???????1.1.2變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片
00???????如?●由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。
00???????●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。
00???????●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（?PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。
00???????●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）。
00???????●任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝
00???????1.2研究驗(yàn)證工作
00???????根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表1）。
00???????此類變更研究工作需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對(duì)水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實(shí)驗(yàn)可參照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行。
表1?變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）
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變更情況 |
前提條件 |
研究驗(yàn)證工作 |
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R?變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 |
1,2,3,4,5 |
1,2,3,4 |
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? |
|
前提條件 |
|
1屬于非無(wú)菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。
如為半固體或液體制劑，其中不得含有機(jī)溶劑。 |
|
2變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。 |
|
3變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。 |
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4?產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。 |
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5?如原包裝具有防止兒童誤打開(kāi)等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦浴? |
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? |
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研究驗(yàn)證工作 |
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1?說(shuō)明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。 |
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2變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。 |
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3?采用新包裝3批樣品進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。 |
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4?對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批新包裝樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 |
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5?對(duì)說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。 |
00????????2.變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀
00????????由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較（見(jiàn)表2）。
表2變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）
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變更情況 |
前提條件 |
研究驗(yàn)證工作 |
|
R?變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 |
1,2,3,4 |
1,2,3,4 |
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? |
|
前提條件 |
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1?包裝材料一致。 |
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2?產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低。 |
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3?如原包裝具有防止兒童誤打開(kāi)等特性，變更包裝材料不得改變此特性。 |
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4?變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。 |
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? |
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研究驗(yàn)證工作 |
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1說(shuō)明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。 |
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2采用新包裝3批樣品進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比。 |
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3對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。 |
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4?對(duì)說(shuō)明書(shū)及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。 |
00????????3.變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物
00????????此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問(wèn)題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。
00????????此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，應(yīng)說(shuō)明變更的原因、變更的具體情況，說(shuō)明變更的必要性、合理性。說(shuō)明所用干燥劑的組成。說(shuō)明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)應(yīng)不受影響。此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單的研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表3）。
0???????????????表3????變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）
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變更情況 |
前提條件 |
研究驗(yàn)證工作 |
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R?固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 |
1 |
1,2 |
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R?固體制劑包裝容器中增加/去除惰性填充物 |
2 |
1,3 |
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? |
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前提條件 |
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1原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問(wèn)題 |
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2產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。 |
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? |
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研究驗(yàn)證工作 |
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1?說(shuō)明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況。 |
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2?說(shuō)明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。 |
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3?證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。 |
（二）Ⅲ類變更
此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如：
1.除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝。
2.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。
3.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化。
4.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過(guò)，如新批準(zhǔn)的包裝材料。
此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作：
1.說(shuō)明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況。
2.列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。
3.對(duì)新包裝3批樣品進(jìn)行6?個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。
穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行的各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對(duì)性地開(kāi)展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量、安全性的影響。
4.對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。
5.對(duì)于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。
6.對(duì)說(shuō)明書(shū)包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改。
???????（三）其他要求
1.變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。不受理使用尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的包材的申請(qǐng)。除口服固體制劑，不受理使用天然膠塞的變更包材申請(qǐng)。
00????????2.變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。
00????????3.如茶劑的紙袋包裝等確實(shí)無(wú)相應(yīng)藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)提供相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。
4.樣品的包裝應(yīng)寫(xiě)出具體包裝形式，不能僅寫(xiě)“市售包裝”?，例：市售包裝（口服固體藥用聚酯瓶）。
5.加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)留樣的溫、濕度應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，特別關(guān)注半透性容器包裝的品種。
6.考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)盡可能全面，應(yīng)能充分反映產(chǎn)品的變化情況。應(yīng)根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂考察項(xiàng)目，關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不局限于穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目。穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。
7.如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，如檢查項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。
8.應(yīng)盡量提供薄層色譜圖的彩色照片（彩色打?。?，至少應(yīng)提供穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點(diǎn)兩次的圖譜照片，并對(duì)照片中的試驗(yàn)品、對(duì)照品進(jìn)行標(biāo)注。
9.液相等色譜圖應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：（1）標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等，進(jìn)樣時(shí)間（指injection?time）精確到秒，對(duì)于軟件本身使用?“acquired?time”、“作樣時(shí)間”、“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說(shuō)明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。（2）應(yīng)帶有存盤(pán)路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。（3）色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。（4)圖譜中應(yīng)標(biāo)明考察時(shí)間點(diǎn)，如長(zhǎng)期試驗(yàn)0月、長(zhǎng)期試驗(yàn)1月等。建議對(duì)每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說(shuō)明圖譜編號(hào)、申報(bào)資料中所在頁(yè)碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。
10.應(yīng)對(duì)新包裝穩(wěn)定性研究結(jié)果進(jìn)行自評(píng)，并明確新包裝產(chǎn)品的有效期。
三、資料真實(shí)性問(wèn)題
??????（一）申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)，審評(píng)中心對(duì)于審評(píng)中發(fā)現(xiàn)有不符合常規(guī)情形的，將要求企業(yè)進(jìn)行解釋說(shuō)明或提交全部原始記錄進(jìn)行審查；無(wú)法確認(rèn)真實(shí)性的，可根據(jù)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》第三條，提請(qǐng)省局組織進(jìn)行有因核查。??
?????（二）食品藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)申報(bào)資料的造假問(wèn)題一經(jīng)查實(shí)，即不予通過(guò)審評(píng)、不予批準(zhǔn)，且對(duì)于出現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題的申報(bào)單位，省局將建立不良行為記錄，對(duì)其其他品種的注冊(cè)申報(bào)嚴(yán)格進(jìn)行審查。
藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料及技術(shù)要求
（征求意見(jiàn)稿）
注冊(cè)事項(xiàng)：22.?改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期
一、申報(bào)資料項(xiàng)目及其說(shuō)明
1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件：
包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、再注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件、《新藥證書(shū)》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿及其他附件。
2.證明性文件：
此類申請(qǐng)的申請(qǐng)人應(yīng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，需提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件。 ?
3.修訂的藥品說(shuō)明書(shū)樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。
4.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。
5.藥學(xué)研究資料：
5.1提供藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料
穩(wěn)定性研究資料分為三部分：
（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，一般包括a.樣品有關(guān)信息（生產(chǎn)企業(yè)、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時(shí)間、包裝材料等），可列表說(shuō)明；b.所依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)方法，各項(xiàng)檢查可接受的限度或范圍。c.穩(wěn)定性試驗(yàn)安排（考察時(shí)間及進(jìn)行的檢查項(xiàng)目）
（2）按照每批樣品分別提供穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，一般按表格形式進(jìn)行說(shuō)明，有數(shù)據(jù)的需列出詳細(xì)數(shù)據(jù)，不能僅寫(xiě)“符合規(guī)定”，如有關(guān)物質(zhì)。
（3）根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，明確申請(qǐng)變更的有效期。
（4）相關(guān)研究圖譜。
5.2?該產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。
5.3?三個(gè)批號(hào)的樣品自檢報(bào)告書(shū)。
例：樣品信息
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批號(hào) |
生產(chǎn)日期 |
實(shí)際產(chǎn)量 |
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包裝材料 |
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生產(chǎn)企業(yè) |
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生產(chǎn)地點(diǎn) |
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例：試驗(yàn)方法
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執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) |
中國(guó)藥典2010年版二部 |
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考察項(xiàng)目 |
試驗(yàn)方法 |
限度或范圍 |
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性狀 |
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溶出度 |
轉(zhuǎn)藍(lán)法；紫外檢測(cè) |
30分鐘≥80% |
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有關(guān)物質(zhì) |
HPLC（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法經(jīng)驗(yàn)證） |
雜質(zhì)A：≤0.5%?
其它單雜：≤0.3%
總雜：≤1.0% |
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含量 |
HPLC |
90.0%～110.0% |
注：如非標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)在試驗(yàn)方法中進(jìn)行說(shuō)明。
例：考察條件
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研究?jī)?nèi)容 |
放置條件 |
計(jì)劃取樣點(diǎn) |
考察項(xiàng)目 |
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影響因素 |
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加速試驗(yàn) |
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長(zhǎng)期試驗(yàn) |
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例：長(zhǎng)期試驗(yàn)匯總表
批號(hào)：?????????批量：?????規(guī)格：???包裝：????考察條件：
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考察項(xiàng)目 |
限度要求 |
考察點(diǎn)（試驗(yàn)日期） |
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（低/高） |
0月 |
3月 |
6月 |
9月 |
12月 |
18月 |
24月 |
36月 |
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2014.3.16 |
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性狀 |
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有關(guān)物質(zhì) |
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含量 |
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例：總結(jié)
本品加速6個(gè)月與長(zhǎng)期24個(gè)月試驗(yàn)結(jié)果表明，樣品外觀、含量、溶出度等項(xiàng)目與0月相比無(wú)變化；有關(guān)物質(zhì)在加速試驗(yàn)中，單個(gè)最大雜質(zhì)基本不變，總雜質(zhì)由0.10%增加至1.05%；在長(zhǎng)期試驗(yàn)中，單個(gè)最大雜質(zhì)基本不變，總雜質(zhì)由0.06%增加至0.13%；含量在98.2～101.6%之間，無(wú)顯著變化；微生物限度在0、12?和24月檢驗(yàn)均合格。根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果，本品在密封，常溫（10～30℃）下保存，有效期可延長(zhǎng)至24?個(gè)月。
二、技術(shù)要求
申請(qǐng)人應(yīng)按《中國(guó)藥典》、《已上市中藥變更指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及其他相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究驗(yàn)證工作。
1、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒(méi)有發(fā)生任何變化。對(duì)于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期不屬于省局審批的范圍。
2、一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
3、樣品的包裝應(yīng)寫(xiě)出具體包裝形式，不能僅寫(xiě)“市售包裝”，例：市售包裝（口服固體藥用聚酯瓶）。
4、留樣的溫、濕度應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，特別關(guān)注半通透性容器包裝的品種。
5、考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)盡可能全面，應(yīng)能充分反映產(chǎn)品的變化情況。應(yīng)根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂考察項(xiàng)目，關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不局限于穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目。穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。
6、如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，如檢查項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。
7、應(yīng)盡量提供薄層色譜圖的彩色照片（彩色打?。?，至少應(yīng)提供穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點(diǎn)兩次的圖譜照片，并對(duì)照片中的試驗(yàn)品、對(duì)照品進(jìn)行標(biāo)注。
8、液相等色譜圖應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：（1）標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等，進(jìn)樣時(shí)間（指injection?time）精確到秒，對(duì)于軟件本身使用?“acquired?time”、“作樣時(shí)間”、“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說(shuō)明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。（2）應(yīng)帶有存盤(pán)路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。（3）色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。（4)圖譜中應(yīng)標(biāo)明考察時(shí)間點(diǎn)，如長(zhǎng)期試驗(yàn)0月、長(zhǎng)期試驗(yàn)1月等。建議對(duì)每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說(shuō)明圖譜編號(hào)、申報(bào)資料中所在頁(yè)碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。
9、應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果進(jìn)行自評(píng)，并明確本次申請(qǐng)的有效期。
10、延長(zhǎng)藥品有效期應(yīng)不超過(guò)穩(wěn)定性長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí)間。藥品有效期最長(zhǎng)不超過(guò)五年。
三、資料真實(shí)性問(wèn)題
1、申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)，審評(píng)中心對(duì)于審評(píng)中發(fā)現(xiàn)有不符合常規(guī)情形的，將要求企業(yè)進(jìn)行解釋說(shuō)明或提交全部生產(chǎn)或檢驗(yàn)原始記錄進(jìn)行審查；無(wú)法確認(rèn)真實(shí)性的，可根據(jù)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》第三條，提請(qǐng)省局組織進(jìn)行有因核查。
2、食品藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)申報(bào)資料的造假問(wèn)題一經(jīng)查實(shí)，即不予通過(guò)審評(píng)、不予批準(zhǔn)，且對(duì)于出現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題的申報(bào)單位，省局將建立不良行為記錄，對(duì)其其他品種的注冊(cè)申報(bào)嚴(yán)格進(jìn)行審查。