??? 為進(jìn)一步督促落實我省藥品上市持有人（簡稱“持有人”）主動開展藥品上市后研究的主體責(zé)任，加強(qiáng)中藥全生命周期管理，根據(jù)《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理專門規(guī)定》《已上市中藥變更事項及申報資料要求》《中藥變更受理審查指南（試行）》《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)規(guī)定和要求，制定本操作指南，為持有人開展已上市中藥說明書安全信息修訂提供參考。
??? 特此通告。?
山東省藥品監(jiān)督管理局
2024年3月25日
山東省藥品上市許可持有人主動開展
已上市中藥說明書安全信息修訂操作指南
??? 一、目的
??? 為指導(dǎo)藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）主動開展已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂工作，根據(jù)《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理專門規(guī)定》《已上市中藥變更事項及申報資料要求》《中藥變更受理審查指南（試行）》《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)規(guī)定和要求，制定本操作指南。持有人作為藥品說明書修訂的責(zé)任主體，應(yīng)在藥品上市后主動開展相關(guān)研究，及時對藥品說明書安全信息項內(nèi)容進(jìn)行修訂，加強(qiáng)中藥全生命周期管理，保障公眾用藥安全。
??? 二、適用范圍
??? 本指南適用于指導(dǎo)山東省行政區(qū)域內(nèi)持有人主動開展已上市中藥說明書安全信息修訂工作，不具有強(qiáng)制性的法律約束力，僅供持有人主動開展已上市中藥說明書安全信息修訂時參考。
??? 三、基本要求
??? （一）持有人是藥品說明書修訂的責(zé)任主體，鼓勵持有人主動開展已上市中藥說明書安全信息修訂工作，及時對藥品說明書安全信息項內(nèi)容進(jìn)行修訂。
??? （二）持有人應(yīng)當(dāng)對藥品的非臨床研究、臨床試驗、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測、文獻(xiàn)資料、監(jiān)管部門公開信息、已上市同類藥品、典籍資料等信息綜合研判，依據(jù)研究結(jié)果和不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)等修訂說明書安全信息項內(nèi)容。
??? （三）中藥說明書安全信息修訂應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前對中藥安全性方面的認(rèn)知水平開展。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)認(rèn)知的不斷發(fā)展，本指南的相關(guān)內(nèi)容將適時進(jìn)行調(diào)整。
??? （四）中藥說明書安全信息修訂人員應(yīng)具有中醫(yī)、中藥或相關(guān)專業(yè)知識背景，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，盡可能全面收集不良反應(yīng)信息，綜合分析中藥安全性信息，修訂內(nèi)容文字表述應(yīng)當(dāng)科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確。
??? （五）持有人藥物警戒部門可為已上市中藥說明書安全信息修訂工作的主導(dǎo)部門，其他部門參與，包括但不限于注冊、研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、質(zhì)量、銷售、市場等部門。
??? 四、工作流程
??? 持有人主動開展藥品說明書安全信息變更屬于審批類變更，申請人依據(jù)《已上市中藥變更事項及申報資料要求》向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出補(bǔ)充申請。
??? （一）補(bǔ)充申請受理時限
??? 參考《藥品注冊管理辦法》相關(guān)時限要求：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在簽收注冊資料后5個工作日內(nèi)作出是否受理或補(bǔ)正的決定，審評時限為六十日，補(bǔ)充申請合并申報事項的，審評時限為八十日，其中涉及臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為二百日。
??? （二）申報資料清單及相關(guān)資料撰寫要求
??? 藥品上市許可持有人應(yīng)按《已上市中藥變更事項及申報資料要求》準(zhǔn)備申報資料，目錄及項目編號不能改變，不適用的項目應(yīng)注明“不適用”并說明理由。申報資料應(yīng)符合《中藥變更受理審查指南（試行）》要求。持有人主動變更藥品說明書中安全性內(nèi)容，包括修訂警示語、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】、【藥理毒理】、【特殊人群用藥】、【藥物相互作用】等涉及安全信息的項目。
??? 1.立題目的與依據(jù)
??? 內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括原制劑功能主治的安全性、有效性內(nèi)容概述，以及申請變更的目的和依據(jù)。
??? 示例：立題目的：本品功能主治為……，其說明書安全信息為……，為保障公眾用藥安全，現(xiàn)申請對說明書中【不良反應(yīng)】、【禁忌】和【注意事項】進(jìn)行修訂。立題依據(jù)：根據(jù)《藥品管理法》《中藥注冊管理專門規(guī)定》的要求……，持有人主動開展……，對說明書中【不良反應(yīng)】、【禁忌】和【注意事項】等安全性信息進(jìn)行補(bǔ)充完善。
??? 2.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明
??? 內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括變更前后的說明書樣稿，詳細(xì)修訂說明，以及本次說明書安全信息修訂前后對比表。本部分基于“4.產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述”準(zhǔn)備。如：
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序號
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原說明書
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擬修訂說明書
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修訂依據(jù)
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1
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【不良反應(yīng)】……
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2
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【注意事項】……
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??? 3.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明
??? 內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括變更前后的藥品標(biāo)簽樣稿，詳細(xì)修訂說明，以及本次標(biāo)簽安全信息修訂前后對比表。本部分基于“4.產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述”準(zhǔn)備。
??? 4.產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述
??? 產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述，應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容對產(chǎn)品安全性相關(guān)資料進(jìn)行總結(jié)，為警示語、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】、潛在用藥風(fēng)險的提示、特殊人群用藥等說明書安全信息變更提供支持性證據(jù)。
??? 持有人需重點評估變更對藥品安全性、有效性、臨床使用等各方面的潛在影響，并對所有藥品不良反應(yīng)進(jìn)行評價、分析，將針對性的措施反映在說明書相關(guān)項目中。產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述內(nèi)容包括但不限于：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)（國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)、企業(yè)自發(fā)收集的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)）分析、持有人自主開展的安全性相關(guān)研究、文獻(xiàn)報道分析、監(jiān)管部門公開信息、同類藥品說明書安全信息、典籍資料以及境內(nèi)外各種渠道收集到的關(guān)于本品不良反應(yīng)的詳細(xì)情況等。產(chǎn)品安全性相關(guān)資料內(nèi)容應(yīng)表述如下：
??? （1）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析
??? 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)包括國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋報告、持有人自發(fā)收集報告，分析內(nèi)容可從不良反應(yīng)報告類型、轉(zhuǎn)歸情況、人口學(xué)特征、對原患病影響、合并用藥情況、不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官分類及報告率等方面進(jìn)行表述。不良反應(yīng)表現(xiàn)可按照不良反應(yīng)術(shù)語（MedDRA或WHO-ART）進(jìn)行規(guī)整，形成不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官分類及表現(xiàn)表格。針對不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官的分類，建議按照嚴(yán)重性和報告率的順序或分類進(jìn)行呈現(xiàn)。由于上市后對藥品不良反應(yīng)/事件的監(jiān)測通常難以精確計算其實際發(fā)生率，因此一般采用報告率作為參考指標(biāo)，而不直接表述為“發(fā)生率”。對于嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報告應(yīng)當(dāng)逐例評價，關(guān)注肝、腎、心臟損害相關(guān)報告，關(guān)注與毒性藥材相關(guān)的報告，必要時可召開專家論證會。
??? （2）持有人自主開展的安全性相關(guān)研究
??? 上市前非臨床研究、臨床試驗、上市后安全性研究發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)/事件，結(jié)合用藥人群特點重點分析不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重性及轉(zhuǎn)歸情況。
??? 上市后安全性研究應(yīng)根據(jù)研究內(nèi)容及方法，對特殊用藥人群、不良反應(yīng)影響因素等進(jìn)行表述。
??? （3）文獻(xiàn)檢索情況
??? 對藥品的上市前非臨床研究、臨床試驗、上市后安全性研究、不良反應(yīng)個案報道等文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。對于非獨家品種，還應(yīng)綜合同品種的文獻(xiàn)及說明書安全信息進(jìn)行檢索。
??? 檢索數(shù)據(jù)庫要求：文獻(xiàn)檢索至少包括國內(nèi)、國外分別兩個知名數(shù)據(jù)庫，如國內(nèi)檢索知網(wǎng)、萬方、維普等，國外PubMed、Embase等。
??? 重點關(guān)注文獻(xiàn)類型：個例藥品不良反應(yīng)報告、病例系列、病例報告匯總、毒理學(xué)相關(guān)研究、真實世界研究等。
??? 檢索關(guān)鍵詞：以通用名稱、商品名稱、關(guān)鍵組分等為關(guān)鍵詞，篩選主題包括但不限于：不良反應(yīng)、不良事件、安全性、毒性、副作用、禁忌、忌用等。
??? 文獻(xiàn)檢索結(jié)果分析：對上述篩選后涉及安全信息的文獻(xiàn)進(jìn)行逐篇表述，匯總文獻(xiàn)中的不良反應(yīng)報告，進(jìn)行相關(guān)性分析。分析重點為涉及本品的個例藥品不良反應(yīng)報告、有潛在毒性關(guān)鍵組分等。
??? （4）監(jiān)管部門公開信息
???? 查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、藥物警戒快訊及藥品不良反應(yīng)信息通報、世界衛(wèi)生組織（WHO）及其他國家藥品不良反應(yīng)信息通報，以藥品名稱、關(guān)鍵組分為關(guān)鍵詞，搜索全站，檢索相關(guān)的安全性公告。
?? （5）同類藥品說明書安全信息
??? 通過藥智網(wǎng)、用藥助手等網(wǎng)站，查詢不同企業(yè)同一藥品、同類藥品不同劑型說明書安全信息。
??? （6）典籍資料
??? 對《中華人民共和國藥典》《中藥大辭典》《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》《2023年興奮劑目錄公告》等書籍資料進(jìn)行檢索，查詢本品是否含有毒性中藥材、興奮劑成份，并對本品所含中藥在性味歸經(jīng)、功能主治、配伍禁忌等方面歸納總結(jié)，為【禁忌】、【注意事項】提供參考。
??? （7）安全性資料綜合分析及結(jié)論
??? 綜合上述（1）-（6）信息，參考《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》修訂細(xì)則，對本品安全信息進(jìn)行歸納分析總結(jié)，在藥品安全性相關(guān)資料綜述中制定擬修訂內(nèi)容列表。
??? ①警示語
??? 如果已上市的中藥被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)或潛在的重要安全性問題，需要在用藥時給予警示，應(yīng)當(dāng)在說明書的標(biāo)題下，使用加粗的黑體字來標(biāo)注相關(guān)的警示語，以便醫(yī)生和患者能夠及時注意到并采取必要措施。
??? 警示語內(nèi)容通常包括組方中含有較大毒性或配伍禁忌的藥品、嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)采取的措施、潛在的風(fēng)險、使用上的限制等。含有化學(xué)藥品（維生素類除外）的中藥復(fù)方制劑，應(yīng)注明本品含XX（化學(xué)藥品通用名稱）。
??? ②不良反應(yīng)
??? 匯總藥品不良反應(yīng)/事件報告、相關(guān)研究及文獻(xiàn)資料中不良反應(yīng)/事件進(jìn)行分析評價。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)列出該藥品不良反應(yīng)，并按不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、發(fā)生的頻率或癥狀的系統(tǒng)性列出。
??? 建議對所有不良反應(yīng)/事件進(jìn)行分析評價，若某些不良反應(yīng)術(shù)語不被納入說明書【不良反應(yīng)】項中，應(yīng)給出明確的解釋和說明。特別是針對嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告，需要明確分析所涉及的不良反應(yīng)與藥品的因果關(guān)聯(lián)性。對于重要的不良反應(yīng)，建議在藥品說明書的【注意事項】部分提供更為詳盡的描述。
??? 對于嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件僅有個案報告的，特別是如果這些反應(yīng)或事件可能導(dǎo)致肝、腎等重要器官損傷時，出于用藥安全的考慮，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險提示。
??? 【不良反應(yīng)】修訂意見常見格式示例：
??? 監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，本品可見以下不良反應(yīng)：按照器官系統(tǒng)分類，不良反應(yīng)按例次數(shù)從大到小排序。本品有用藥后出現(xiàn)……的個案報道。
???? ③禁忌
??? 本項內(nèi)容詳細(xì)列舉不應(yīng)使用該藥品的各種情形，包括疾病/證候禁忌、特殊人群禁忌、聯(lián)合用藥禁忌等。禁忌的因素應(yīng)考慮患者的年齡、性別、生理狀態(tài)、疾病狀態(tài)、伴隨治療，以及中醫(yī)證候或體質(zhì)等。對于【禁忌】項的修訂，主要依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對禁忌的深入理解，結(jié)合現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)和相關(guān)資料的分析結(jié)果，對可能導(dǎo)致嚴(yán)重傷害的情形進(jìn)行明確界定和限制。
???? ④注意事項
??? 在藥品使用過程中，需要特別注意的問題，包括根據(jù)中醫(yī)證候、患者體質(zhì)或肝、腎功能狀況來決定是否需要慎用的情況，以及食物對藥效的潛在影響。同時，需要密切觀察和監(jiān)測可能出現(xiàn)的癥狀或?qū)嶒炇覚z查指標(biāo)，以便及時發(fā)現(xiàn)并應(yīng)對不良反應(yīng)或其他異常情況。注意事項的更新和補(bǔ)充，主要依據(jù)中醫(yī)藥理論、現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)以及深入的資料分析。如果在藥物使用過程中發(fā)現(xiàn)新的問題，且這些問題在當(dāng)前的藥品說明書中并未提及，建議及時對【注意事項】部分進(jìn)行修訂和完善，以確?；颊吆歪t(yī)療工作者能夠全面、準(zhǔn)確地了解用藥的注意事項和潛在風(fēng)險。
??? ⑤特殊人群用藥
??? 當(dāng)通過不良反應(yīng)監(jiān)測或上市后的藥品安全評估發(fā)現(xiàn)已上市的中藥可能對孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年患者等特殊人群產(chǎn)生用藥風(fēng)險時，為確保患者的用藥安全，應(yīng)在藥品說明書的【特殊人群用藥】部分詳細(xì)闡述并提示這些信息。這包括闡述藥物對特定人群的潛在風(fēng)險、提供用藥建議或替代方案，并強(qiáng)調(diào)需要注意的事項。
??? 5.需要特別說明的情況
??? 若持有人收到國家反饋的某品種的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)較少，可側(cè)重從以下相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行分析：持有人自主開展安全性相關(guān)研究、文獻(xiàn)報道、監(jiān)管部門公開信息、同類藥品說明書安全信息、典籍資料、關(guān)鍵組分等。?
??? 持有人自主開展上市后研究，關(guān)注對個例不良反應(yīng)報告、用藥人群、風(fēng)險相關(guān)影響因素的分析。
??? 6.持有人說明書修訂工作流程示意圖
??? 五、參考文獻(xiàn)
??? 1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定.2006年.
??? 2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則.2006年.
??? 3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則.2006年.
??? 4.國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.2020年版.
??? 5.國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法.2020年版.
??? 6.國家藥品監(jiān)督管理局.已上市中藥變更事項及申報資料要求.2021年版.
??? 7.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.中藥變更受理審查指南（試行）.2021年版.
??? 8.國家藥品監(jiān)督管理局.已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）2022年版.