??內(nèi)容提要
??歐盟警示ZOLGENSMA肝損害風(fēng)險
??歐盟啟動對含偽麻黃堿藥品的評估工作
??日本修訂鈣通道阻滯劑苯磺酸氨氯地平和硝苯地平禁忌癥
??日本修訂硫酸氯吡格雷說明書安全性信息
??日本在羅沙司他說明書中增加中樞性甲減提示
??日本修訂含GLP-1受體激動劑說明書以提示急性膽囊疾病風(fēng)險
??日本修訂羥乙基淀粉說明書注意事項
歐盟警示ZOLGENSMA肝損害風(fēng)險
2023年2月17日歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員的函，警示脊髓性肌萎縮癥治療藥ZOLGENSMA (通用名：onasemnogene abeparvovec)?的嚴(yán)重肝損害風(fēng)險。Zolgensma用于治療脊髓性肌肉萎縮癥，截止目前，總累積暴露量約為3000名患者。Zolgensma的肝毒性通常表現(xiàn)為肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高，然而出現(xiàn)了急性嚴(yán)重肝損傷或急性肝衰竭病例并導(dǎo)致患者死亡。
肝損傷的機制可能與其對載體（vector）的固有或適應(yīng)性免疫反應(yīng)有關(guān)，因此建議使用預(yù)防性皮質(zhì)類固醇治療方案，并在輸注皮質(zhì)類固醇后至少3個月內(nèi)定期監(jiān)測肝功能，包括在第一個月每周一次，然后在整個皮質(zhì)類固醇減量期間，即隨后的第二個月每兩周一次，以后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀時進(jìn)行檢測。對出現(xiàn)肝功能不全體征或癥狀的患者應(yīng)立即進(jìn)行肝損傷評估。如果患者對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不充分，建議咨詢兒童胃腸科醫(yī)生或肝臟科醫(yī)生，考慮調(diào)整皮質(zhì)類固醇治療方案，包括延長治療時間、增加治療劑量或增加減量時間，以控制肝毒性。建議在肝功能檢測無異常（正常臨床檢查，總膽紅素、ALT和AST水平低于2×ULN）之前，不應(yīng)逐漸減少皮質(zhì)類固醇劑量，并告知護(hù)理人員肝損傷的嚴(yán)重風(fēng)險以及定期監(jiān)測肝功能的必要性。
最近報道了兩例分別在4個月和28個月大接受Zolgensma治療的脊髓性肌肉萎縮癥患者出現(xiàn)急性肝衰竭死亡病例，這兩例病例的共同臨床特征總結(jié)如下：
·肝損傷的最初表現(xiàn)是在注射了Zolgensma后的1-2周內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶無癥狀的升高，通過增加潑尼松龍劑量進(jìn)行治療。
·肝毒性的臨床表現(xiàn)包括嘔吐、無力和轉(zhuǎn)氨酶再度升高，是在注射Zolgensma后5至6周，以及潑尼松龍減量后約1-2周之間出現(xiàn)的。
·肝功能迅速惡化，隨后發(fā)展為肝性腦病和多器官衰竭。死亡發(fā)生在皮質(zhì)類固醇減量的過程中，在注射Zolgensma后6-7周后死亡。
Zolgensma的產(chǎn)品說明書正在更新，以反映上述安全性信息。
（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/zolgensma-onasemnogene-abeparvovec-fatal-cases-acute-liver-failure
?
歐盟啟動對含偽麻黃堿藥品的評估工作
歐洲藥品管理局（EMA）于2023年2月10日發(fā)布信息稱，出于對可逆性腦病綜合征（PRES）和可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）風(fēng)險的擔(dān)憂，藥品安全委員會（PRAC）已經(jīng)啟動了對含偽麻黃堿藥品的評估工作。偽麻黃堿的作用是刺激神經(jīng)末梢釋放化學(xué)物質(zhì)去甲腎上腺素，引起血管收縮，減少從血管中釋放的液體量，從而減少腫脹和鼻內(nèi)粘液的產(chǎn)生。含偽麻黃堿的藥品為口服用藥，單獨或與其他藥物聯(lián)合用于治療感冒、流感或過敏引起的鼻塞。PRES和RCVS可能導(dǎo)致大腦供血減少（缺血），在某些情況下可能導(dǎo)致嚴(yán)重、危及生命的并發(fā)癥。PRES和RCVS的常見癥狀包括頭痛、惡心和癲癇發(fā)作。
此項評估是基于藥物警戒數(shù)據(jù)庫和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的新信息，即少數(shù)使用含偽麻黃堿藥物并出現(xiàn)PRES和RCVS的病例。
心血管和腦血管缺血性事件是含偽麻黃堿藥物的已知風(fēng)險，包括中風(fēng)和心臟病發(fā)作。此類藥品的說明書中已經(jīng)包含了限制和警告信息，以降低這些風(fēng)險。考慮到PRES和RCVS的嚴(yán)重性、偽麻黃堿的總體安全性以及藥品獲批的適應(yīng)癥，PRAC將審查現(xiàn)有的證據(jù)，并決定是否在歐盟范圍內(nèi)維持、變更、暫?；虺蜂N含偽麻黃堿藥品的上市許可。
???????????????????????????（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-starts-safety-review-pseudoephedrine-containing-medicines
?
日本修訂鈣通道阻滯劑苯磺酸氨氯地平和硝苯地平禁忌癥
2005年，日本厚生勞動省在國家兒童健康與發(fā)展中心設(shè)立了懷孕藥物信息研究所（以下簡稱“JDIIP”），以收集和評估藥物對母親和胎兒影響的最新科學(xué)證據(jù)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，JDIIP為懷孕或希望懷孕的婦女提供咨詢和建議。自2016年以來，一個旨在通過組織和評估JDIIP積累的信息，推動將孕婦用藥信息記錄在說明書中的項目一直在有序開展。在該項目中，成立了一個由專家組成的工作組（以下簡稱“工作組”），工作組選擇一種候選藥物，對該藥物迄今為止積累的信息進(jìn)行組織和評估，并將該藥物的說明書修訂草案作為報告進(jìn)行匯編。最近，根據(jù)藥物事務(wù)和食品衛(wèi)生理事會藥物安全委員會藥物安全小組分會（以下簡稱“藥物安全小組”）的審議，修訂了2種鈣通道阻滯劑（苯磺酸氨氯地平和硝苯地平）的禁忌癥等措辭。本文將介紹修訂的細(xì)節(jié)。
苯磺酸氨氯地平被批準(zhǔn)用于治療高血壓和心絞痛。在說明書中，該藥禁用于“孕婦或可能懷孕的婦女”。因為在妊娠晚期大鼠中觀察到了服用苯磺酸氨基氯地平會延長其妊娠期和分娩時長的現(xiàn)象，這在該產(chǎn)品上市批準(zhǔn)的最初申請時就進(jìn)行了評估。
硝苯地平被批準(zhǔn)用于高血壓、心絞痛等適應(yīng)癥。由于在大鼠、小鼠等進(jìn)行的毒性研究中觀察到致畸性，自產(chǎn)品上市批準(zhǔn)以來就禁用于“孕婦或可能懷孕的婦女”。2011年，重新評估該藥品的禁忌癥后，其用語被修改為“孕婦（懷孕20周以下）或可能懷孕的婦女”禁用。最近，鑒于臨床環(huán)境對整個妊娠期嚴(yán)格控制血壓的需求日益增加，考慮到鈣通道阻滯劑在臨床使用中的處方率很高，而且鈣通道阻滯劑通常被認(rèn)為是治療高血壓的一線藥物，工作組評估了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平說明書中禁用于孕婦的適宜性。一份報告指出孕婦或可能懷孕的婦女可以從兩種藥物說明書的禁忌癥部分刪除，并且可以添加適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，即只有在潛在治療益處大于潛在風(fēng)險的情況下，才應(yīng)向孕婦或可能懷孕的婦女使用這些藥物。
根據(jù)工作組的審議和PMDA對工作組報告的調(diào)查結(jié)果，2022年11月22日召開的第19個財政年度（FY）會議上，藥物安全小組認(rèn)為，苯磺酸氨氯地平和硝苯地平的說明書應(yīng)修改為：
·對于苯磺酸氨氯地平，說明書禁忌癥部分刪除“孕婦或可能懷孕的婦女”，如果認(rèn)為潛在治療益處大于潛在風(fēng)險，則可向孕婦或可能懷孕的婦女使用該藥物。
·對于硝苯地平，說明書禁忌癥部分刪除“孕婦（懷孕20周以下）或可能懷孕的婦女”，如果潛在治療益處大于潛在風(fēng)險，則可向孕婦或可能懷孕的婦女使用該藥物。
目前修訂的說明書不允許在“孕婦或可能懷孕的婦女”或“孕婦（懷孕不足20周）或可能懷孕的婦女”中分別無條件使用苯磺酸氨氯地平或硝苯地平，這些人群之前是被統(tǒng)一禁止的。處方這些藥物的醫(yī)生必須仔細(xì)決定是否給患者服用這些藥物，同時密切監(jiān)測患者的病情，并權(quán)衡預(yù)期的治療效果和與治療相關(guān)的可能風(fēng)險。請醫(yī)務(wù)人員了解當(dāng)前修訂的目的，并繼續(xù)合作以正確使用該藥品。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/medical-safety-information/0020.html
?
日本修訂硫酸氯吡格雷說明書安全性信息
2023年2月，日本醫(yī)藥品醫(yī)療機器綜合機構(gòu)（PMDA）發(fā)布第398期安全信息，其中含有硫酸氯吡格雷的制劑說明書修訂內(nèi)容如下。
商品名稱（公司名稱）：
[1]硫酸氯吡格雷：Plavix片25mg、75mg(賽諾菲K.K.)，及其他
[2]硫酸氯吡格雷/阿司匹林：ComPlavin聯(lián)合片(賽諾菲K.K.)，及其他
治療類別：與血液和體液有關(guān)的其他制劑
適應(yīng)癥
[1]硫酸氯吡格雷：預(yù)防缺血性腦血管病后復(fù)發(fā)(心源性栓塞卒中除外)； 以下缺血性心臟病需要經(jīng)皮冠狀動脈介人治療(PCI):急性冠狀動脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死)；穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗死；外周動脈疾病中血栓/栓子形成的預(yù)防。
[2]硫酸氯吡格雷/阿司匹林：以下缺血性心臟病需要經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI):急性冠狀動脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死)；穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗死。
注意事項(修訂語句加下劃線)
[根據(jù)舊說明書]
不良反應(yīng)-臨床顯著不良反應(yīng)(新增)：胰島素自身免疫綜合征:?可能發(fā)生嚴(yán)重低血糖。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者。如果觀察到任何異常，應(yīng)采取例如停止給藥等適當(dāng)措施。
其他預(yù)防措施：據(jù)報道，胰島素自身免疫綜合征的發(fā)生與HLA-DR4 (DRB1*0406)密切相關(guān)。此外，據(jù)報道HLA DR4亞型患者在日本人群中更為常見。
[根據(jù)新說明書]
11.不良反應(yīng)
11.1?臨床顯著不良反應(yīng)(新增)
胰島素自身免疫綜合征：可能發(fā)生嚴(yán)重低血糖。
15.其他預(yù)防措施
15.1?基于臨床用途的信息
據(jù)報道，胰島素自身免疫綜合征的發(fā)生與HLA-DR4(DRB1*0406)密切相關(guān)。此外，據(jù)報道HLA DR4亞型患者在日本人群中更為常見。
參考信息：PMDA數(shù)據(jù)庫中收集的藥物不良反應(yīng)等報告的病例數(shù)(藥物與事件之間可能存在因果關(guān)系)，涉及胰島素自身免疫綜合征的病例:[1]?硫酸氯吡格雷片，8例(無患者死亡)；[2]聯(lián)合片，迄今為止，尚未報告任何病例。MAH估計的前1年度用藥患者數(shù)量:[1]25mg片劑?:約27900,75mg片劑:約175700；[2] 2006年5月片劑及2013年12月聯(lián)合片上市后，在日本市場約有17300名患者使用。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/files/000250548.pdf#page=18
?
日本在羅沙司他產(chǎn)品說明書中增加中樞性甲減提示
羅沙司他（商品名稱：愛瑞卓片，20毫克、50毫克、100毫克，安斯泰來制藥公司)?。適應(yīng)癥為腎源性貧血的治療。 新的說明書中對注意事項進(jìn)行修訂(修訂后的語言加下劃線)?：
新增重要注意事項:服用本品期間可能會出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退。據(jù)報道，有患者在開始用藥后約2周出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退的表現(xiàn)。在使用該藥物治療期間，應(yīng)通過定期甲狀腺功能檢查(測量促甲狀腺激素(TSH)、游離T3、游離T4)等方式對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。
不良反應(yīng)?-新增臨床上顯著的不良反應(yīng):中樞性甲狀腺功能減退。可能出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退，其血液TSH水平可在正常范圍內(nèi)或降低。如果出現(xiàn)加減相關(guān)的癥狀或體征，應(yīng)采取適當(dāng)措施，如停用該藥物，必要時服用甲狀腺激素制劑。
參考信息
大約過去3年間報告的藥物和不良事件之間的因果關(guān)系判定為有可能的病例數(shù)：涉及中樞性甲狀腺功能減退的病例：9例(無患者死亡)。
上市許可持有人估計近1年使用該藥物的患者人數(shù)：約42000人。
羅沙司他在日本上市時間：2019年11月
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/files/000249392.pdf#page=10
?
日本修訂含GLP-1受體激動劑說明書提示急性膽囊疾病風(fēng)險
2023年2月14日，日本PMDA要求修訂含GLP-1受體激動劑制劑說明書，提示給藥后發(fā)生急性膽囊疾病相關(guān)事件（膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸）的風(fēng)險。
在日本上市的含GLP-1受體激動劑制劑包括8種藥品：利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽、德谷胰島素/利拉魯肽、甘精胰島素/利司那肽、替爾泊肽。
在對日本報告的含GLP-1受體激動劑制劑給藥后發(fā)生急性膽囊疾病相關(guān)事件（膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸）的病例以及多篇討論GLP-1受體激動劑與急性膽囊疾病間關(guān)聯(lián)的已發(fā)表文章進(jìn)行評價后，MHLW/PMDA就病例的因果關(guān)系評估和注意事項修訂的必要性咨詢了專家顧問，基于以下幾點認(rèn)為有必要對所有含GLP-1受體激動劑的制劑進(jìn)行修訂：
涉及急性膽囊疾病相關(guān)事件（膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸）的病例在日本已有報告，這些事件有合理可能與含GLP-1受體激動劑的制劑存在因果關(guān)系。
GLP-1受體激動劑的藥理學(xué)機制（如抑制膽囊收縮）可能促進(jìn)膽結(jié)石形成，引起膽囊炎等急性膽囊疾病。
有多篇已發(fā)表文章提示使用GLP-1受體激動劑可增加急性膽囊疾病風(fēng)險（如JAMA Intern Med 2022；182：513-9，JAMA Intern Med 2016；176：1474-81）。
替爾泊肽雖尚無相關(guān)病例報告，但具有GLP-1激動劑活性，不排除出現(xiàn)與GLP-1受體激動劑相似的藥品不良反應(yīng)的可能。MHLW/PMDA咨詢專家顧問后得出結(jié)論，也有必要修訂注意事項。
具體修訂內(nèi)容為：
【重要注意事項】中加入“可能出現(xiàn)膽石癥、膽囊炎、膽管炎或膽汁淤積性黃疸。若觀察到腹痛等腹部癥狀，應(yīng)采取適當(dāng)措施，必要時考慮通過影像學(xué)檢查等仔細(xì)檢查原因”（注：替爾泊肽說明書中已有的急性膽囊疾病注意事項陳述按此修改）。
【臨床重大不良反應(yīng)】中加入“膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸”。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原始鏈接：
https://www.pmda.go.jp/files/000250523.pdf
https://www.pmda.go.jp/files/000250520.pdf
https://www.pmda.go.jp/files/000250521.pdf
?
日本修訂羥乙基淀粉說明書注意事項
羥乙基淀粉70000（商品名：Salinhes fluid solution 6%）、羥乙基淀粉70000/氯化鈉/氯化鉀/氯化鈣水合物/乳酸鈉（商品名：Hespander fluid solution）（以下簡稱“HES70”）、羥乙基淀粉130000（商品名：Voluven 6% solution for infusion（以下簡稱“HES130”）是血液替代品，可基于膠體滲透作用來增加血漿容量。HES70在日本獲批上市的適應(yīng)癥為“不同治療領(lǐng)域的出血過多”和“體外循環(huán)血液稀釋”，HES130的適應(yīng)癥為“維持循環(huán)血容量”。
近日，根據(jù)2022年12月27日召開的第22屆財政年度藥品安全小組委員會的審議意見，日本PMDA對說明書注意事項進(jìn)行了修訂，在HES70和HES130（以下簡稱“HES制劑”）的禁忌癥中增加了“重度膿毒癥患者”。
??? ?一、背景
臨床研究表明，對膿毒癥患者和危重患者使用HES制劑會增加死亡率，歐盟于2013年采取了在膿毒癥患者和重癥監(jiān)護(hù)病房患者中禁用HES制劑措施，并在日本對包裝說明書進(jìn)行了如下修訂：
·?對于HES130，藥品安全小組委員會認(rèn)為應(yīng)該保留其在治療危重患者（包括重度膿毒癥患者）血容量相對減少時使用的可能性（在不可避免的情況下），并進(jìn)行了修訂，包括在警告一節(jié)中增加了一項聲明“在相對性低血容量的危重患者（包括重度膿毒癥患者）治療中，只有在治療獲益大于風(fēng)險時才可使用HES制劑，因為HES制劑可能會加劇這些患者的病情”。
·?HES70的適應(yīng)癥為“不同治療領(lǐng)域的出血過多”和“體外循環(huán)血液稀釋”，預(yù)計不會被用于血容量相對減少且無出血的患者。據(jù)此，進(jìn)行了一項修訂，包括在適應(yīng)癥一節(jié)的注意事項中增加了一項聲明：“在危重患者（包括重度膿毒癥患者）的治療過程中，不應(yīng)在血容量相對減少時使用HES70”。
歐洲藥品管理局（EMA）于2022年2月建議暫停上市許可，原因包括HES制劑在臨床上繼續(xù)用于禁忌患者人群，歐盟委員會（EC）于2022年5月決定暫停上市許可。針對這一問題，藥品安全小組委員會決定根據(jù)2013年采取措施后日本的用藥情況和有關(guān)HES制劑安全性的科學(xué)認(rèn)知，審查修訂注意事項的必要性。
二、調(diào)查結(jié)果
PMDA的調(diào)查結(jié)果如下：
·?目前的臨床研究表明，重度膿毒癥患者為使用HES制劑風(fēng)險的主要患者人群，而其他膿毒癥患者使用HES制劑的風(fēng)險尚不清楚。
·?HES130的藥物使用結(jié)果調(diào)查以及HES70和HES130的自發(fā)報告均顯示，沒有在膿毒癥患者中使用HES制劑，在日本也沒有發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者中使用HES制劑的文獻(xiàn)報道。
·?2020年日本《膿毒癥和膿毒性休克管理臨床實踐指南》指出：“膿毒癥是一種病理狀態(tài)，因其病因、嚴(yán)重程度、階段、合并癥、并發(fā)癥等，表現(xiàn)出極大的多樣性。在臨床環(huán)境中，臨床醫(yī)生的決策必須以患者個體為基礎(chǔ)，不僅要考慮患者的病情，還要考慮醫(yī)務(wù)人員的可用性和資源，以及患者和家屬或護(hù)理人員的意愿”。因此，藥品安全小組委員會認(rèn)為，應(yīng)該在臨床環(huán)境中對膿毒癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐袛啵恢皇前凑宅F(xiàn)行指南中推薦的序貫（膿毒癥相關(guān)）器官衰竭評估（SOFA）評分和快速SOFA（qSOFA）評分來判斷。
·?有關(guān)膿毒癥患者使用HES制劑的風(fēng)險的主要已發(fā)表文獻(xiàn)、包括當(dāng)前包裝說明書中引用的海外臨床研究，以及在2013年歐盟采取措施后發(fā)表的3篇報道HES對膿毒癥患者死亡風(fēng)險影響的文獻(xiàn)。在后3篇文獻(xiàn)中，2篇是系統(tǒng)綜述，1篇是針對休克患者的研究，其中沒有明確描述膿毒癥的定義。因此，認(rèn)為在當(dāng)前包裝說明書中引用的海外臨床研究可能對識別臨床環(huán)境中的重度膿毒癥患者最有幫助。
根據(jù)上述情況，PMDA撰寫了一份報告，說明有必要對HES制劑的“注意事項”進(jìn)行如下修訂：
·?關(guān)于膿毒癥，根據(jù)“2013年審查后文獻(xiàn)中報道的死亡風(fēng)險”，應(yīng)在HES70和HES130包裝說明書的“禁忌癥”一節(jié)中增加“重度膿毒癥患者”，在“謹(jǐn)慎用藥”一節(jié)中增加“膿毒癥患者（不包括重度膿毒癥患者）”。
·?作為識別臨床環(huán)境中“重度膿毒癥患者”（這些患者禁忌使用HES制劑）的參考信息，將在包裝說明書中提供目標(biāo)患者人群的定義，該定義在臨床研究中被用來評估HES制劑使用風(fēng)險，這些臨床研究的結(jié)果已在包裝說明書中描述。
?????三、藥品安全小組委員會審議
根據(jù)上述調(diào)查結(jié)果，藥品安全小組委員會認(rèn)為有必要按照PMDA的建議對HES制劑的“注意事項”進(jìn)行修訂。
???? 四、結(jié)語
除了這次在禁忌癥中增加的“重度膿毒癥患者”外，還有一些患者在本次修訂之前就已被列為HES制劑的禁忌癥。此外，還增加了預(yù)防性聲明：“在相對性低血容量的危重患者治療中，只有在治療獲益大于風(fēng)險時才可使用HES制劑，因為HES制劑可能會加劇這些患者的病情”（針對HES130）以及“在危重患者的治療中，血容量相對減少時不應(yīng)使用HES制劑”（針對HES70）。
?請醫(yī)務(wù)人員理解本次修訂的要點，并仔細(xì)閱讀電子包裝說明書，以謹(jǐn)慎決定是否要使用羥乙基淀粉。感謝醫(yī)務(wù)人員在正確使用這些藥物方面的持續(xù)合作。