來源：E藥經(jīng)理人
III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)不理想的開拓藥業(yè)，似一個在國際化道路上蹣跚學步的嬰孩。
而今日開拓藥業(yè)所面臨和被提問的問題，或許也將是明日國內(nèi)其他Biotech公司在國際化進程中所要面對和解答的問題。
新藥研發(fā)成功率低和國際化不易做是目前大多數(shù)醫(yī)藥企業(yè)都在面對的挑戰(zhàn)。從實操的角度來說，每一次挑戰(zhàn)的結(jié)果不論好壞，都應成為探索中的寶貴經(jīng)驗。
01
失敗了嗎？
12月27日晚，開拓藥業(yè)發(fā)布公告展示了在研藥物普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗(NCT04870606)的進展，根據(jù)348例新冠患者的中期分析數(shù)據(jù)顯示，由于事件數(shù)較少，未達到統(tǒng)計學顯著性。
受此數(shù)據(jù)結(jié)果影響，開拓藥業(yè)12月28日股價開盤后一度跌超80%，按當日收盤價13.4港元/股算，跌超70%。
開拓藥業(yè)并沒有因為該試驗的中期分析數(shù)據(jù)未達統(tǒng)計學顯著性宣告試驗失敗，而是表示會向包括美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在內(nèi)的各監(jiān)管機構(gòu)尋求同意以修改臨床試驗方案。
公告顯示，該公司計劃繼續(xù)招募只有基礎性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風險新冠患者。
一位熟悉FDA審評流程的業(yè)內(nèi)人士表示：“如果我是開拓藥業(yè)臨床試驗團隊人員之一，我也會再與FDA溝通，嘗試調(diào)整臨床試驗方案。這個試驗中期分析數(shù)據(jù)是如此，但不代表完全的試驗結(jié)果就是如此，這其中可能還有其他轉(zhuǎn)機。不過這一切都基于藥品本身沒有問題，干預組效果也確實比對照組好的假設下。如果沒有這樣的條件去做臨床試驗方案更改，可能FDA就不會同意調(diào)整?！?
普克魯胺是一款雄激素受體（AR）拮抗劑和降解劑，目前正在開發(fā)用于新冠、前列腺癌和乳腺癌治療的臨床試驗中。
III期臨床試驗(NCT04870606)是開拓藥業(yè)在美國、南美（包括巴西）、歐盟和亞洲（包括中國）等國家和地區(qū)進行的普克魯胺三項III期全球多中心臨床試驗中的一項，用以評估普克魯胺對非住院輕中癥新冠患者的有效性和安全性。該臨床試驗的主要終點為28天內(nèi)，患者住院（超過24小時）和死亡的百分比。
該試驗中期分析中招募了348名非住院、并于5天內(nèi)出現(xiàn)有一項或多項輕微癥狀的患者。患者被隨機分到普克魯胺治療組或安慰劑對照組，每天口服兩次，持續(xù)14天，治療組或安慰劑對照組均接受相同的標準治療。公告顯示，招募的新冠患者沒有排除已經(jīng)接種新冠疫苗者，也沒有排除無風險因素的患者。
截止2021年12月23日，開拓藥業(yè)按原方案完成了該項III期臨床試驗的患者招募，中期分析中的患者全部來自于美國?！懊绹≡罕嚷史浅５汀！遍_拓藥業(yè)在公告中強調(diào)了這一點。
同時，開拓藥業(yè)表示試驗過程中未發(fā)現(xiàn)普克魯胺的安全性問題，亦未有藥物相關的嚴重不良事件報告。
根據(jù)12月28日流出的開拓藥業(yè)電話交流會議紀要顯示，此項臨床試驗中期數(shù)據(jù)不理想的主要原因：一是，對入組人群未做限制。普克魯胺臨床試驗招募的患者納入全人群，其中期分析數(shù)據(jù)均來自美國，有相當比例的入組病例接種過新冠疫苗，且沒有基礎病的限制，增加了治療組和對照組做出顯著差異的難度；二是，入組人群變化。此前在巴西做的試驗，其入組人群平均年齡為55歲，而此次在美國開展的臨床試驗入組人群平均年齡則是38歲。
02
臨床試驗中的問題探討
針對開拓藥業(yè)此項臨床試驗中展現(xiàn)出的一些問題，E藥經(jīng)理人也與FDA腫瘤和血液病藥物高級統(tǒng)計評審王亞平進行了探討。
如果美國住院率比較低，臨床試驗(NCT04870606)在輕中癥新冠患者中以住院率和死亡率作為臨床試驗終點是否合適？
王亞平表示：“對于該項臨床試驗的終點設計，我不覺得有問題。對于COVID-19藥物的臨床設計，可以參見FDA的指導原則，里邊臨床終點的要求講的非常清晰。在使用住院率作為終點的時候，可能在兩個組都會發(fā)生患者實際住院率低于當初所估計的患者住院率的情況，這樣就會導致當初設計的樣本量不夠支撐當初對effect size（效應量）的假設，也就導致中期甚至最終分析結(jié)果不具備統(tǒng)計學顯著性。這是當初假設的effect size 同實際觀察到的effect size的不同導致的，與臨床終點的設置關系不大?！?
開拓藥業(yè)今年9月舉行的投資者電話會議紀要顯示，對于入組人群是否打疫苗和是否存在基礎疾病該試驗并未進行設置，原因是：因為任何控制都會導致監(jiān)管部門的問詢和將來用藥人群的限制。
在入組人群更精準臨床試驗難度更小，與入組人群寬泛未來市場更大之間，藥企如何取舍更合適？
王亞平表示：“我覺得具體情況，可能還是要具體分析。如果是癌癥藥物，我覺得最先應該考慮的是藥品上市，先獲得上市批準，之后再考慮擴大市場，這樣更穩(wěn)妥一些。癌癥市場就在那里，一步一步擴大適應證，來日方長。但對于COVID-19這樣非長期的適應證就另當別論了，因為這個適應證誰也不知道什么時候就突然萎縮了，市場也就基本消失了?！?
開拓藥業(yè)12月28日舉行投資者電話會議的紀要顯示，在9月之后事件數(shù)發(fā)生較少，開拓藥業(yè)表示也表示當時確實應該及時調(diào)整方案。
如果在試驗過程中發(fā)現(xiàn)試驗存在問題可能導致無法取得理想結(jié)果，藥企是選擇放棄及時止損還是繼續(xù)做下去看看是否有轉(zhuǎn)機亦或有其他的解決方式？
王亞平表示：“如果在試驗中出現(xiàn)可能影響試驗結(jié)果的問題，需要與FDA溝通。例如與FDA商量是否可以調(diào)整主要終點和次要終點、樣本數(shù)量的改變以及臨床試驗設計中的其他改變。但是這些調(diào)整都是基于科學的調(diào)整，而非藥品本身的問題。雖然FDA對于一些調(diào)整不一定會同意，但藥企還是要嘗試溝通，要提出讓人信服的有利證據(jù)?！?
此外，王亞平也強調(diào)，在與FDA溝通調(diào)整臨床試驗方案時要做好充足準備。
“首先要告知FDA為什么要調(diào)整臨床試驗方案，其次要說明如何調(diào)整以及調(diào)整的科學依據(jù)是什么，最后還要說明調(diào)整對結(jié)果造成的影響是什么。這些材料需要在與FDA開會溝通之前提前給到FDA，讓FDA有充足的時間看材料，這樣才可能在與FDA開會的一個小時中有更高效的溝通?！蓖鮼喥秸f道。
目前新冠疫情變化很快，對于這類發(fā)展情況不明朗的疾病，藥企又該如何設計臨床試驗以減少之后因疾病的多種變化導致試驗預設與實際情況不符的問題產(chǎn)生？
王亞平說：“在臨床試驗設計時，很多時候都會遇到對于疾病和試驗藥品本身藥效都不清楚的情況?；诓粶蚀_的假設所做的樣本量估算可能也是不準確的。處理方法會有很多，就今天所探討的這個案例可以用到一種方法，叫做：樣本量再估計。在試驗進行到一定階段時，如中期，去看試驗設定的樣本量與疾病發(fā)生實際情況和實際觀察到的藥效是否相吻合，如果出現(xiàn)較大的偏差，就需要對樣本量再重新進行估計。臨床試驗是需要有動態(tài)分析的過程，而樣本量再估計的方案應該是在試驗開始之前就設定好的?！?
對于在美國申請上市的藥物，其臨床試驗入組人種比例如何設置比較合適？
王亞平說：“具體情況需要具體分析。對于COVID-19藥物目前沒有硬性規(guī)定，但是通常都需要有美國患者。我個人建議至少20%~30%美國患者入組。在美國申請上市的藥的臨床試驗數(shù)據(jù)是否有美國人群數(shù)據(jù)，這并不是一定的。這是一門藝術，沒有標準答案?！?
此前，也有一位從事過藥品評審的業(yè)內(nèi)人士表示：“在美國，其實并沒有嚴格意義上設置入組人種的區(qū)別，臨床試驗數(shù)據(jù)絕大部分都來自美國之外。FDA的標準就是只要企業(yè)提交的臨床試驗數(shù)據(jù)符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做臨床都可以支持申報。其實中國目前也是朝著這個方向在努力，所以中美之間沒有障礙，只不過很多人可能沒有意識到美國FDA的接納性是更高的。”
03
臨床試驗外的問題延伸
除了臨床試驗的問題外，開拓藥業(yè)還面臨著大多數(shù)Biotech公司在國際化過程中可能會遇到的問題。
根據(jù)開拓藥業(yè)在今年9月舉行的投資者電話會議紀要顯示，針對三項III期全球多中心臨床試驗，開拓藥業(yè)找了三家不同的全球CRO公司來做，這幾家公司也是全球排名前十的大CRO公司。
對于該項試驗中期分析數(shù)據(jù)均來自美國，開拓藥業(yè)在9月的投資者電話會議上進行了解釋：“我們之前認為美國貢獻30%，是因為美國5月和6月因為疫苗接種，日增感染人數(shù)驟降，入組艱難，所以我們根據(jù)CRO公司給的指導意見，美國占30%就能滿足FDA的要求。但是現(xiàn)在情況是，我們在美國推進速度在過去一個半月急劇加快。所以中期分析絕大多數(shù)都是美國患者?！?
國際多中心臨床試驗是否能按時、按要求入組十分考驗CRO的能力與資源，也考驗著藥企對CRO管理的能力。
一位同樣開展過國際多中心臨床試驗創(chuàng)新藥企的CEO對E藥經(jīng)理人表示，不論聘請的是國際CRO還是規(guī)模較小的CRO，藥企都要對CRO進行恰當?shù)墓芾恚荒芴蕾嘋RO。而管理CRO的關鍵是“藥企本身需要具備臨床試驗經(jīng)驗豐富的人才，才能在試驗開展過程中及時避免很多坑?！?
此項臨床試驗中期分析數(shù)據(jù)不理想，開拓藥業(yè)是否會面臨要與輝瑞新冠藥物paxlovid進行頭對頭試驗的風險？
王亞平表示：“目前來看還沒有，輝瑞新冠藥物是被授予緊急使用獲批，目前不需要跟它做頭對頭試驗。”
開拓藥業(yè)在12月28日的舉行的投資者電話會議上也表示：“如果非要進行頭對頭試驗，那可能是另一個機會，我們會大量入組美國之外的病人。”