一段早被媒體和公眾遺忘的往事，卻因為3月23日，北京市衛(wèi)健委發(fā)布的《2022-2024年北京市腫瘤診療質量提升行動方案》里，對于超說明書用藥的“網(wǎng)開一面”，再度被提及。
這本是一個兩敗俱傷的故事。
正值壯年的外科醫(yī)生陸巍，在2020年6月，接診了一個求醫(yī)無門、失去手術最佳機會的晚期胃癌患者馬進倉。在化療聯(lián)合PD-1治療無效的情況下，陸巍更改了治療方案，給出了一個激進的、但不符合診療指南的治療方案——使用卡培他濱、奧沙利鉑、培美曲塞、安羅替尼、他莫昔芬等藥。
這一方案，在日后引起了軒然大波，遭到了另一位同行，北京大學第三醫(yī)院腫瘤化療科主治醫(yī)師張煜的炮轟——用于治療肺癌的培美曲塞、安羅替尼，乳腺癌用藥他莫昔芬，屬于超適應癥用藥，并沒有治療胃癌適應癥。
超適應癥使用，是指某款藥因為安全性和有效性還未經(jīng)藥監(jiān)局審批，但是已經(jīng)投入臨床使用的情況。
而晚期腫瘤治療是一個爭議很大的領域，因為普遍存在超適應癥使用的藥品和新技術，有些認為這是充滿冒險精神的臨床醫(yī)生為挽救病人的“最后一搏”，但也有人認為這是無良醫(yī)生的生財之道。
卡車司機馬進倉花光了積蓄，也沒有挽留住性命。陸巍背上了“無良醫(yī)生”、“蓄意誘騙患者”的罵名。盡管他通過了國家衛(wèi)健委對其經(jīng)濟、用藥方案的多重調查，但此后的職業(yè)仍舊受到了影響。為了維權，他離開了多年工作的醫(yī)院。
打著揭中國醫(yī)療黑幕的旗號的張煜，一戰(zhàn)成名。他成為了腫瘤治療領域的一名“監(jiān)察員”，卻在“聊城假藥案”上栽了跟頭，最終被北醫(yī)三院開除。
張煜被開除后不到一周，2022年3月1日，《中華人民共和國醫(yī)師法》將正式施行。這部新醫(yī)師被很多醫(yī)生贊賞有加，一個重要的原因是，新醫(yī)師法第二十九條規(guī)定：在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法實施治療。
到了3月23日，北京市衛(wèi)健委跟進，發(fā)布了《2022-2024年北京市腫瘤診療質量提升行動方案》，這個方案指出，對于抗腫瘤藥的應用，提出了在無更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)生取得患者明確知情同意后，可使用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法。
因為地位特殊，北京市衛(wèi)健委常被看作國家衛(wèi)健委的風向標之一。這次官方層面對臨床超適應癥使用的松口，不僅是降低了醫(yī)生在一些特殊藥品使用上的法律風險，放眼醫(yī)藥行業(yè)，某種程度上也是對創(chuàng)新藥的一種變相的“審批加速”。
在一位業(yè)內人士看來，這一變化會讓本土的很多藥廠受益?！按騻€比方，某個新藥只獲批了一個適應癥，現(xiàn)在就可以拓展到其他適應癥。以前辛辛苦苦做了幾年試驗，就為了獲批一個（適應癥），結果現(xiàn)在放開了?！?
但不可避免，也會讓一些重金投入做適應癥的企業(yè)感到沮喪，“我們花大錢老老實實做的適應癥，這個政策一出，讓一些不老實做適應癥的企業(yè)獲利?！币晃煌馄笈R床部門的人士有些沮喪。
對他來說，“在尚無更好治療手段等特殊情況下”，這一說法用在腫瘤領域，有些主觀，給一些藥企留下鉆空子的可能。
-01-
解放臨床醫(yī)生的束縛
對于醫(yī)生來說，北京衛(wèi)健委的這份方案，這相當于他們在臨床超適應癥用藥中有了“尚方寶劍”。
超適應癥用藥的問題，很多情況下是審批滯后的問題，也就是說真實世界或者其他國家的臨床研究結果證明該藥對某個疾病有效，但國家藥監(jiān)局還沒批準。醫(yī)藥學科不斷進步，老藥新用也在不斷探索，醫(yī)生往往是最先發(fā)現(xiàn)老藥新適應癥的群體。
多位醫(yī)生向深藍觀表示，一方面，為了患者的臨床需求，多年來超適應癥用藥在實踐中廣泛存在，尤其存在于一些“疑難雜癥”的治療中，但超適應癥用藥一直沒有從法律上得到認可，醫(yī)生超適應癥用藥存在風險。
“比如說奧沙利鉑已經(jīng)應用在胃癌上十幾年了，但直到這個月它的胃癌適應癥才獲批。”3月26日，同濟大學附屬上海東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學部主任李進教授介紹，奧沙利鉑(Oxaliplatin) 于1996年在全球上市，最初只注冊過腸癌，但在臨床上證明對胃癌在內的多種癌癥都有療效，而且也出現(xiàn)在國內外知名腫瘤診療規(guī)范和指南中，這形成了一種政府規(guī)范法律條文和臨床指南適應癥間與“自相矛盾”的情況。
這種矛盾出現(xiàn)到臨床中，很容易形成醫(yī)患矛盾，“放開超適應癥的束縛，把一切擺在明面上，也是為緩解醫(yī)患矛盾作了貢獻”。李進曾經(jīng)處理過多起此類醫(yī)患矛盾，都是由于對腫瘤患者標準治療無效，醫(yī)生進行了超適應癥用藥，藥價昂貴，但用藥后也無效，患者繼而提出申訴。
大部分情況下，醫(yī)生超適應癥用藥的出發(fā)點都是好的，但患者未必能理解或者接受最后無效的結果。李進表示，超適應癥用藥在腫瘤治療上雖然多符合規(guī)范，但在超適應癥用藥處于灰色地帶時，難免有醫(yī)生操作不規(guī)范和利益不透明的情況發(fā)生，“曾經(jīng)有醫(yī)生給十多位患者超適應癥用藥，但實際上有標準治療的藥物可以應用，超適應癥用藥并非最佳選擇。”
另一方面，雖然臨床上腫瘤藥超適應癥應用的情況并不少見，但不同的地區(qū)、醫(yī)療機構和醫(yī)生，對于超適應癥使用抗腫瘤藥的限制也有不同。
一位身在西部、從業(yè)時間很長的腫瘤醫(yī)生表示，她所在科室對于抗腫瘤藥超適應癥使用管控比較嚴格，“首先要考慮法律法規(guī)和指南的限制，其次高年資的醫(yī)生才更有開處方的自由?！?
“是否超適應癥用藥，不是每個醫(yī)師都能決定的?！?哈爾濱血液腫瘤研究所所長馬軍表示，腫瘤藥臨床應用管制比較嚴格，超適應癥的用藥具體的實施細則以及管理辦法仍然沒有出臺，在臨床議事中，一般由主任醫(yī)師以上，或者行政主任以上，起碼要副主任醫(yī)師以上級的專家才能制定超適應癥用藥方案。
“要根據(jù)醫(yī)師法、倫理學，根據(jù)病人是否獲益，以及藥物的安全性和療效來全面評估，特別是對一些適應癥以外的聯(lián)合治療，更應該慎重應用?！瘪R軍補充。
而長期在臨床一線的腫瘤專家，也探索出了各種各樣既治療患者病情，又為自己免責的辦法。
李進告訴深藍觀，當PD-1單抗還未在國內獲批時，他從多種渠道了解其學術文獻報道循證后，確信其對腫瘤患者有療效，也有很多患者有條件和渠道從大陸以外的地方購買進口PD-1，但腫瘤用藥需要臨床醫(yī)生監(jiān)測，患者無法私下使用。
因此，當時如果有患者請求或者需要用PD-1，李進還是會使用，同時他也總結了3種條件，條件都符合才能用藥，第一是必須要有國外醫(yī)生開具的處方復印件；第二是患者必須要有從境外正規(guī)醫(yī)療機構的PD-1購買票據(jù)；第三是患者藥簽知情同意書。除了文中3個條件外，PD-1單抗當時要超適應癥使用，醫(yī)生還需要在病程記錄中記錄為什么要用藥的理由。
“這在當時是違規(guī)了，但我的第一出發(fā)點是救人?！崩钸M補充，他有很多標準治療已經(jīng)宣告失敗的腫瘤患者，從全國各地慕名而來，他通過這種方式，使得很多患者取得了較好的臨床效果。
-02-
超適應癥用藥，監(jiān)管下的適度自由
得適應癥得天下。
一定程度上，適應癥越多市場規(guī)模越大。以2021年銷售額突破200億美元的“藥王”修美樂為例，它在全球共有十幾個適應癥。而后起之秀PD-1抑制劑K藥（Keytruda）則已經(jīng)獲批了二十多個適應癥，2021年的銷售額超過170億美元。
有業(yè)內人士曾向媒體透露，此前因用藥監(jiān)管不嚴，有些藥品的超適應癥用藥所帶來的收入，可以占到總收入的40%。羅氏、強生、輝瑞、禮來等制藥巨頭在全球范圍，都曾因超適應癥推廣，被罰數(shù)十億美元。但即便在如此的處罰力度下，仍然為相關藥企帶來巨額利潤。
背后龐大的商業(yè)利益，讓超適應癥用藥成為醫(yī)療行業(yè)的“頑疾”。這里說的超適應癥用藥，指的是超說明書用藥。此前已有美國、德國、日本、印度等國家針對這類用藥立法。
而去年國內在經(jīng)歷了“陸巍醫(yī)療事件”后，原來躲在暗處的“超適應癥用藥”，如今暴露在聚光燈下。此次事件使得醫(yī)生對于超適應癥用藥變得更加謹慎，實際上，如何把握患者合理用藥的邊界，始終是業(yè)界的一個難題。
醫(yī)生在參照指南時（臨床實踐指南），有時會面臨人倫道德和醫(yī)療技術交錯的矛盾。比如有的病人不適合指南里的一二線方案，醫(yī)生該不該突破指南、采用個性化治療？如果只是一味收緊，一個極端的情況是，醫(yī)生不考慮患者的特殊情況，依然沿用指南中的標準治療方案。醫(yī)生免于承擔責任了，但患者的治療效果也放在了第二位。
但此前“超適應癥用藥”確實產生了灰色地帶——藥企向醫(yī)生給予回扣等利益輸送的現(xiàn)象。
實際上，藥品管理法允許藥廠增加藥物適應癥，但每申請一個新適應癥就需要數(shù)年的臨床研究，一旦研發(fā)失敗，投入的時間和金錢都覆水難收，因此有些企業(yè)選擇向險而行，利用“超適應癥”推廣新藥是擴大銷量的一種有效途徑。
在此背景下，亟需有關“超適應癥用藥”的明確立法，但超適應癥使用也有相關條件。今年3月1日起《中華人民共和國醫(yī)師法》，關于超適應癥使用的描述，是首次將診療指南和循證醫(yī)學下的超說明書用藥寫入法條。
此外，北京衛(wèi)健委的文件對“超說明書用藥”也有明文規(guī)定：抗腫瘤藥物臨床應用原則上須遵循臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等。醫(yī)療機構在尚無更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可使用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法。
特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的證據(jù)級別依次是：其他國家或地區(qū)藥品說明書中批準的用法、國際權威學協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國家級學協(xié)會發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等。
北京衛(wèi)健委緊隨其后的這個文件，意味著超適應癥用藥有了明確的行業(yè)依據(jù)，無疑也會加速抗腫瘤藥的臨床使用，保障醫(yī)療質量和醫(yī)療安全。
-03-
制藥公司的得與失
在一位業(yè)內人士看來，這一變化會讓本土的很多藥廠受益?！按騻€比方，某個新藥只獲批了一個適應癥，現(xiàn)在就可以拓展到其他適應癥。以前辛辛苦苦做了幾年試驗，就為了獲批一個（適應癥），結果現(xiàn)在放開了?！?
隨著適應癥外推，藥品的使用范圍擴大，將直接增加藥企的銷量和利潤。不論是降低開發(fā)成本還是提高藥物可及性，都有著重要的意義。如今有法可依，那么藥企的銷售策略可能會變得更加靈活。上述業(yè)內人士坦言：“這讓有些醫(yī)生有了底氣跨適應癥用藥，但這也是把雙刃劍，可能一些沒有底線的醫(yī)生、藥代更加肆無忌憚?！?
但在有些人看來，最新的《醫(yī)師法》和《行動方案》在很大程度上是為了解決醫(yī)患矛盾，是否能讓藥企因超適應癥用藥實質上獲益，還要后續(xù)的觀察。
“一些大醫(yī)院還是明確規(guī)定，不允許跨適應癥用藥的?！币晃凰幤蟮娜藛T指出，“在尚無更好治療手段等特殊情況下”中的‘更好’，在腫瘤領域就比較主觀了?，F(xiàn)有標準化治療方案，有效率低且不良反應高，到底算不算‘尚無更好手段’？”
對于超適應癥用藥的確定，馬軍解釋道：“三個步驟，一要由頂級醫(yī)生（主任醫(yī)生以上的教授級專家）根據(jù)指南共識、用藥的指導原則和循證醫(yī)學來決定；第二要和家屬、病人充分溝通，得到其同意；第三最好能通過倫理委員會的審議?！?
“從注冊的角度，企業(yè)做跨適應癥還是要做臨床研究，走審評審批的路徑，通過后出現(xiàn)在（藥品）說明書中?！币晃凰幤蟮娜藛T表示。
有醫(yī)生坦言，過去二十多年來，他見過很多病人因為超適應癥用藥，生命得以延長。一些藥物“超適應癥”使用，確實能解決某類疾病。比如罕見病，在尚無有效藥物治療的情況下，嘗試“老藥”可能是患者最后的救命稻草。這類安全有效的個性化用藥，對于患者是有益的，因此需要在嚴格監(jiān)管的同時加強保護。
從藥物研發(fā)創(chuàng)新的角度，也不能完全堵住超適應癥用藥的口子。
據(jù)《美國醫(yī)學會會志》披露，在美國醫(yī)院，每年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準的用途”。這些未經(jīng)批準的新適應癥被稱作“老藥新用”，經(jīng)過試驗，有的最終改變了過去的用途拯救了患者。一些成功的例子包括解熱鎮(zhèn)痛的阿司匹林被用于稀釋血液，防止血栓形成；抗抑郁藥物阿托西汀用于治療兒童多動癥等。
事實上，超適應癥用藥要達到多方受益的局面，需要監(jiān)管部門、醫(yī)療機構、臨床醫(yī)生和藥企的共同努力，以尋找到動態(tài)的平衡。
但無論如何，在當前創(chuàng)新藥醫(yī)保承壓情況下，商業(yè)化推廣本身需要一定投入，銷售團隊搭建、渠道布局，以及一些臨床推廣都是成本，這和創(chuàng)新藥的研發(fā)成本是分開的。
醫(yī)保談判里的大幅降價，帶來的可及性提高到底能不能覆蓋掉本來商業(yè)化需要支出的這塊成本，目前看并不是很樂觀。超適應癥使用的放開，可以看作對創(chuàng)新藥商業(yè)化的一種“松綁”政策。
不過一位業(yè)內人士同樣談到，這對一些本身就大力投入、各種適應癥和治療領域都有布局的創(chuàng)新藥企，有一些不公平。
轉載自 深藍觀