以下文章來源于氨基財(cái)經(jīng)?，作者氨基君
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如果說ADC是抗體藥物的未來，那么，PROTAC技術(shù)則可能重塑小分子藥物競爭格局。
在單抗、雙抗、ADC等大分子藥物逐漸大行其道的背景下，曾經(jīng)的王者小分子藥物“日漸式微”，甚至不免讓人發(fā)出疑問，小分子藥物老矣，尚能飯否？
小分子藥物研發(fā)亟需引入革命性的新技術(shù)，PROTAC技術(shù)則有可能讓小分子藥物再度成為焦點(diǎn)。
眾所周知，抗腫瘤藥物有兩大難題，一是可成藥靶點(diǎn)較少，二是耐藥性問題。PROTAC技術(shù)則展現(xiàn)出解決這兩大難題的潛力。
與傳統(tǒng)小分子藥物不同的是，PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長時(shí)間結(jié)合，就能將致病靶點(diǎn)降解。致病靶點(diǎn)都消失了，不可成藥和耐藥性的問題自然迎刃而解。
在如此強(qiáng)大理論支撐下，PROTAC技術(shù)自然也吸引力了眾多藥企關(guān)注的目光。輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼；國內(nèi)藥企同樣不甘落后，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、海思科、開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等超過20家藥企布局……
PD-1、CAR-T之后，新賽道的競速已經(jīng)開始了。
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直擊小分子藥物兩大痛點(diǎn)
在與癌癥的較量中，人類的武器在不斷進(jìn)步，從小分子靶向藥物到大分子生物制劑。不過，癌細(xì)胞也不是吃素的。
面對人類不斷升級藥物，癌細(xì)胞也有對抗之法，即，通過突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，從而收獲耐藥性。
最關(guān)鍵的是，還有許多致病靶點(diǎn)根本無法成藥。根據(jù)《Science》發(fā)表的一篇文章，能夠成藥的靶標(biāo)數(shù)量有限，僅占目前正在研究的所有蛋白質(zhì)靶標(biāo)的20-25%。
試想一下，如果能夠?qū)⒉豢沙伤幇悬c(diǎn)和耐藥性的難題克服，那么人類在與癌細(xì)胞的較量中，勝算將大很多。隨著PROTAC技術(shù)的不斷發(fā)展，這一大膽的想法將有可能變成現(xiàn)實(shí)。
PROTAC的中文名為蛋白水解靶向嵌合體，是一種雙功能分子。它由三部分構(gòu)成，一個(gè)靶向目標(biāo)蛋白（POI）的配體、一個(gè)招募E3泛素連接酶配體、一個(gè)將二者連接起來的連接子。
它的結(jié)構(gòu)看起來和大分子生物導(dǎo)彈ADC有異曲同工之妙之處，但作用機(jī)制則完全不同。在理解其工作機(jī)制之前，我們需要先了解一下泛素介導(dǎo)的蛋白降解系統(tǒng)。
人體的細(xì)胞每時(shí)每刻都在產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，與此同時(shí)，舊的、破損的蛋白質(zhì)也在被清除。清除方式有兩種，一種是依靠溶酶體直接降解掉無用的蛋白質(zhì)，另一種則是泛素化降解。
前者主要途徑是內(nèi)吞小泡和自噬，后者則是指，泛素蛋白在一系列酶的作用下，使得靶蛋白形成多聚泛素鏈，形成多聚泛素鏈的靶蛋白又被送到蛋白酶復(fù)合體進(jìn)行降解。
PROTAC技術(shù)靠的就是泛素化降解。具體來看，泛素化降解過程分為三步進(jìn)行：
第一步，在ATP（三磷酸腺苷）的作用下泛素會被激活，先形成泛素-腺苷酸復(fù)合物，再被轉(zhuǎn)移到泛素活化酶E1上；
第二步，E1又將活化的泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上；
第三步，依賴E3泛素連接酶將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白上，這些攜帶泛素的靶蛋白會被蛋白酶體特異性識別并降解。
簡單來說，泛素化降解的過程就像處理廢棄文件。細(xì)胞中異常的蛋白質(zhì)就是廢棄文件，它被交給秘書泛素酶，通過泛素化給異常蛋白打上廢棄的標(biāo)簽，最后扔到碎紙機(jī)蛋白酶體中進(jìn)行降解。
那么，PROTAC技術(shù)又是如何利用這一降解過程的呢？
實(shí)際上，PROTAC技術(shù)并不直接裂解致病靶點(diǎn)，它的作用更像是“紅娘”，為致病靶點(diǎn)和E3連接酶牽線搭橋，二者互相靠近泛素化后，會被蛋白酶體識別并降解。?
而PROTAC在完成牽線后會被釋放出來，這使得藥物能夠被重復(fù)利用。因而從理論上來說，PROTAC藥物的使用劑量能夠降低，這也是其優(yōu)點(diǎn)之一。
在傳統(tǒng)的小分子藥物中，藥物與致病靶點(diǎn)結(jié)合占據(jù)了結(jié)合位點(diǎn)，使得致病靶點(diǎn)無法正常發(fā)揮作用，而對于不可成藥靶點(diǎn)來說，由于沒有結(jié)合位點(diǎn)，傳統(tǒng)小分子藥物則無法與其結(jié)合。
但PROTAC藥物不需要和靶點(diǎn)蛋白長時(shí)間高度結(jié)合，就能抓住靶點(diǎn)蛋白并將其降解，如此一來，就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然也不會存在耐藥性的問題。
這也是PROTAC技術(shù)最有吸引力的地方，它可以針對那些傳統(tǒng)上認(rèn)為不可成藥的蛋白靶點(diǎn)，比如轉(zhuǎn)錄因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成藥的靶點(diǎn)之王KRAS突變，這些蛋白可能占據(jù)人類蛋白質(zhì)組的80%左右。
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蜿蜒前進(jìn)的PROTAC技術(shù)
雖然PROTAC的機(jī)制聽起來不算復(fù)雜，但知易行難，PROTAC的研發(fā)過程并不容易。
2004年，E3泛素連接酶的多肽類PROTAC首次被報(bào)道，這也是第一代PROTAC。雖然它驗(yàn)證了PROTAC技術(shù)的概念，但也有很明顯的弊端，細(xì)胞通透性、化學(xué)穩(wěn)定性及成藥性方面均存在問題，這使得PROTAC在體內(nèi)的研究受到限制。
2008年，PROTAC技術(shù)迎來新的改變，全部由小分子構(gòu)建的PROTAC出現(xiàn)了。小分子PROTAC穿過細(xì)胞膜的能力大大提高。不過雖然有進(jìn)步，但PROTAC技術(shù)仍有不少問題存在。具體來說，存在以下問題。
第一，PROTAC藥物分子量較大，難以穿透細(xì)胞膜。
傳統(tǒng)的小分子藥物，基本上都符合成藥性五原則，但PROTAC藥物并不符合成藥五原則。尤其是對分子量的要求，傳統(tǒng)小分子藥物分子量小于500道爾頓，但PROTAC藥物的分子量在700—1100道爾頓左右。
過大的分子量無疑會影響藥物的水溶性，以及穿透細(xì)胞膜的能力，這會使得其作為口服藥的生物利用度較低。
第二，連接子的選擇。
連接子的長度以及結(jié)合位置都會影響到PROTAC的降解能力，但目前關(guān)于連接子如何改造，仍沒有一個(gè)很好的指導(dǎo)方向。
第三，可用的E3泛素連接酶較少。
作為PROTAC組成部分之一，E3泛素連接酶起著至關(guān)重要的作用。雖然E3連接酶是一個(gè)龐大的蛋白質(zhì)家族，已發(fā)現(xiàn)600多種E3連接酶能在人體細(xì)胞中發(fā)揮作用，但目前能真正用于PROTAC設(shè)計(jì)的E3連接酶配體只有VHL、CRBN、IAPs、MDM2幾種?？捎肊3連接酶及配體的缺乏，限制了PROTAC技術(shù)的發(fā)展。
第四，脫靶毒性。
脫靶效應(yīng)同樣可能發(fā)生在PROTAC藥物中，這也是人們對PROTAC技術(shù)安全性最大的擔(dān)憂。
PROTAC能夠?qū)⒅虏〉鞍踪|(zhì)徹底降解不假，但這一過程中可能會誤傷到其它正常蛋白。即便是以前驗(yàn)證過的靶點(diǎn)，會不會帶來更為嚴(yán)重的毒性，目前還沒有定論，需要在未來的臨床試驗(yàn)中才能有答案。
除此之外，在POI配體的選擇、藥物開發(fā)周期等方面，PROTAC技術(shù)都有著需要解決的問題。
畢竟與ADC、單抗等技術(shù)比起來，PROTAC技術(shù)并不算成熟，從2001年P(guān)ROTAC概念提出，到2019年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不過才20年時(shí)間。一項(xiàng)新技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就，PROTAC技術(shù)也不例外。
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誰能抓住下一波技術(shù)革新浪潮？
作為一種革命性技術(shù)，甚至有可能徹底重塑小分子藥物競爭格局，PROTAC當(dāng)下存在的各種風(fēng)險(xiǎn)、研發(fā)難題，并不能阻攔藥企布局的決心。畢竟，藥物研發(fā)本就風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇并存。
而在一眾PROTAC布局者中，不得不提的是Arvinas公司。這家由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創(chuàng)辦的Biotech，是PROTAC領(lǐng)域的先驅(qū)，2018年9月美股上市，發(fā)行價(jià)16美元/股，今年7月曾創(chuàng)下108.47美元/股的歷史新高，最新市值超40億美元。
Arvinas公司的產(chǎn)品是最先付諸臨床并取得良好效果，其產(chǎn)品ARV-110和ARV-471均處于臨床Ⅱ期。
在臨床試驗(yàn)中，ARV-471展示出了良好的效果。根據(jù)臨床Ⅰ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果，ARV-471在平均接受過5種前期療法治療的ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471對野生型ER和ER突變體均表現(xiàn)出降解效果。
臨床數(shù)據(jù)公布后，Arvinas公司股價(jià)在一天之內(nèi)大漲95.06%。Arvinas讓人們首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊的臨床前景。
面對這樣的新興技術(shù)，國內(nèi)外大藥企自然也不會錯(cuò)過。
7月，輝瑞選擇以6.5億美元前期付款，以及潛在14億美元的里程碑付款，獲得了與Arvinas共同開發(fā)和推廣ARV-471的權(quán)益。?
8月，拜耳以15億美元的預(yù)付款和最高5億美元的潛在里程碑付款，收購了癌癥小分子靶向藥研發(fā)公司Vividion。
11月，諾華與Dunad Therapeutics達(dá)成逾13億美元的研發(fā)合作協(xié)議，開發(fā)新一代口服靶向蛋白降解療法。
國內(nèi)藥企同樣不甘落后，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、海思科、開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等超過20家藥企布局PROTAC技術(shù)。
并且，在這一條新技術(shù)賽道上，國內(nèi)藥企似乎距離海外玩家并不算太遠(yuǎn)。目前，國內(nèi)藥企在PROTAC技術(shù)則處于fast follow甚至first in class。比如，海思科是國內(nèi)首個(gè)開啟PROTAC臨床試驗(yàn)的藥企，其申報(bào)的BTK-PROTAC，已于8月19日開展臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)，這也是全球首個(gè)BTK PROTAC。
除了海思科，開拓藥業(yè)的AR PROTAC、冰洲石生物的ER PROTAC也均處于臨床Ⅰ期。Biotech之外，要屬百濟(jì)神州的研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先。12月29日，百濟(jì)神州BTK靶向降解劑 BGB-16673在國內(nèi)獲批臨床。
全球至今仍無PROTAC藥物上市，最快的PROTAC項(xiàng)目處于臨床II期，這也意味著PROTAC能否成藥還是一個(gè)未知數(shù)。但另一方面，對國內(nèi)藥企而言，這無疑是一個(gè)彎道超車的好機(jī)會。
要知道，創(chuàng)新藥比的是創(chuàng)新，是發(fā)散性競爭，“藥王”無定數(shù)，整個(gè)賽道將在技術(shù)迭代中不斷重排座次。
回顧近十年生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，技術(shù)革新的浪潮一波高過一波。從PD-1到RNAi再到CRISPR，抓住機(jī)會的藥企能夠踏浪前行，一躍成為行業(yè)中的弄潮兒，而選擇扎堆跟風(fēng)的藥企則只有被浪潮掀翻。
看上去，有望攻克不可成藥和耐藥性這兩大難題的PROTAC技術(shù)，將帶來下一波技術(shù)革新浪潮。那么，早早站在潮頭做準(zhǔn)備的藥企，能否乘風(fēng)破浪？歡迎留言評論~