來源：E藥經(jīng)理人
III期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)不理想的開拓藥業(yè)，似一個(gè)在國際化道路上蹣跚學(xué)步的嬰孩。
而今日開拓藥業(yè)所面臨和被提問的問題，或許也將是明日國內(nèi)其他Biotech公司在國際化進(jìn)程中所要面對和解答的問題。
新藥研發(fā)成功率低和國際化不易做是目前大多數(shù)醫(yī)藥企業(yè)都在面對的挑戰(zhàn)。從實(shí)操的角度來說，每一次挑戰(zhàn)的結(jié)果不論好壞，都應(yīng)成為探索中的寶貴經(jīng)驗(yàn)。
01
失敗了嗎？
12月27日晚，開拓藥業(yè)發(fā)布公告展示了在研藥物普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗(yàn)(NCT04870606)的進(jìn)展，根據(jù)348例新冠患者的中期分析數(shù)據(jù)顯示，由于事件數(shù)較少，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
受此數(shù)據(jù)結(jié)果影響，開拓藥業(yè)12月28日股價(jià)開盤后一度跌超80%，按當(dāng)日收盤價(jià)13.4港元/股算，跌超70%。
開拓藥業(yè)并沒有因?yàn)樵撛囼?yàn)的中期分析數(shù)據(jù)未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性宣告試驗(yàn)失敗，而是表示會向包括美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在內(nèi)的各監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求同意以修改臨床試驗(yàn)方案。
公告顯示，該公司計(jì)劃繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者。
一位熟悉FDA審評流程的業(yè)內(nèi)人士表示：“如果我是開拓藥業(yè)臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)人員之一，我也會再與FDA溝通，嘗試調(diào)整臨床試驗(yàn)方案。這個(gè)試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)是如此，但不代表完全的試驗(yàn)結(jié)果就是如此，這其中可能還有其他轉(zhuǎn)機(jī)。不過這一切都基于藥品本身沒有問題，干預(yù)組效果也確實(shí)比對照組好的假設(shè)下。如果沒有這樣的條件去做臨床試驗(yàn)方案更改，可能FDA就不會同意調(diào)整?！?
普克魯胺是一款雄激素受體（AR）拮抗劑和降解劑，目前正在開發(fā)用于新冠、前列腺癌和乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)中。
III期臨床試驗(yàn)(NCT04870606)是開拓藥業(yè)在美國、南美（包括巴西）、歐盟和亞洲（包括中國）等國家和地區(qū)進(jìn)行的普克魯胺三項(xiàng)III期全球多中心臨床試驗(yàn)中的一項(xiàng)，用以評估普克魯胺對非住院輕中癥新冠患者的有效性和安全性。該臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為28天內(nèi)，患者住院（超過24小時(shí)）和死亡的百分比。
該試驗(yàn)中期分析中招募了348名非住院、并于5天內(nèi)出現(xiàn)有一項(xiàng)或多項(xiàng)輕微癥狀的患者。患者被隨機(jī)分到普克魯胺治療組或安慰劑對照組，每天口服兩次，持續(xù)14天，治療組或安慰劑對照組均接受相同的標(biāo)準(zhǔn)治療。公告顯示，招募的新冠患者沒有排除已經(jīng)接種新冠疫苗者，也沒有排除無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。
截止2021年12月23日，開拓藥業(yè)按原方案完成了該項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的患者招募，中期分析中的患者全部來自于美國?！懊绹≡罕嚷史浅５??！遍_拓藥業(yè)在公告中強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。
同時(shí)，開拓藥業(yè)表示試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)普克魯胺的安全性問題，亦未有藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。
根據(jù)12月28日流出的開拓藥業(yè)電話交流會議紀(jì)要顯示，此項(xiàng)臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)不理想的主要原因：一是，對入組人群未做限制。普克魯胺臨床試驗(yàn)招募的患者納入全人群，其中期分析數(shù)據(jù)均來自美國，有相當(dāng)比例的入組病例接種過新冠疫苗，且沒有基礎(chǔ)病的限制，增加了治療組和對照組做出顯著差異的難度；二是，入組人群變化。此前在巴西做的試驗(yàn)，其入組人群平均年齡為55歲，而此次在美國開展的臨床試驗(yàn)入組人群平均年齡則是38歲。
02
臨床試驗(yàn)中的問題探討
針對開拓藥業(yè)此項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的一些問題，E藥經(jīng)理人也與FDA腫瘤和血液病藥物高級統(tǒng)計(jì)評審?fù)鮼喥竭M(jìn)行了探討。
如果美國住院率比較低，臨床試驗(yàn)(NCT04870606)在輕中癥新冠患者中以住院率和死亡率作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)是否合適？
王亞平表示：“對于該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)設(shè)計(jì)，我不覺得有問題。對于COVID-19藥物的臨床設(shè)計(jì)，可以參見FDA的指導(dǎo)原則，里邊臨床終點(diǎn)的要求講的非常清晰。在使用住院率作為終點(diǎn)的時(shí)候，可能在兩個(gè)組都會發(fā)生患者實(shí)際住院率低于當(dāng)初所估計(jì)的患者住院率的情況，這樣就會導(dǎo)致當(dāng)初設(shè)計(jì)的樣本量不夠支撐當(dāng)初對effect size（效應(yīng)量）的假設(shè)，也就導(dǎo)致中期甚至最終分析結(jié)果不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這是當(dāng)初假設(shè)的effect size 同實(shí)際觀察到的effect size的不同導(dǎo)致的，與臨床終點(diǎn)的設(shè)置關(guān)系不大?！?
開拓藥業(yè)今年9月舉行的投資者電話會議紀(jì)要顯示，對于入組人群是否打疫苗和是否存在基礎(chǔ)疾病該試驗(yàn)并未進(jìn)行設(shè)置，原因是：因?yàn)槿魏慰刂贫紩?dǎo)致監(jiān)管部門的問詢和將來用藥人群的限制。
在入組人群更精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)難度更小，與入組人群寬泛未來市場更大之間，藥企如何取舍更合適？
王亞平表示：“我覺得具體情況，可能還是要具體分析。如果是癌癥藥物，我覺得最先應(yīng)該考慮的是藥品上市，先獲得上市批準(zhǔn)，之后再考慮擴(kuò)大市場，這樣更穩(wěn)妥一些。癌癥市場就在那里，一步一步擴(kuò)大適應(yīng)證，來日方長。但對于COVID-19這樣非長期的適應(yīng)證就另當(dāng)別論了，因?yàn)檫@個(gè)適應(yīng)證誰也不知道什么時(shí)候就突然萎縮了，市場也就基本消失了?！?
開拓藥業(yè)12月28日舉行投資者電話會議的紀(jì)要顯示，在9月之后事件數(shù)發(fā)生較少，開拓藥業(yè)表示也表示當(dāng)時(shí)確實(shí)應(yīng)該及時(shí)調(diào)整方案。
如果在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)存在問題可能導(dǎo)致無法取得理想結(jié)果，藥企是選擇放棄及時(shí)止損還是繼續(xù)做下去看看是否有轉(zhuǎn)機(jī)亦或有其他的解決方式？
王亞平表示：“如果在試驗(yàn)中出現(xiàn)可能影響試驗(yàn)結(jié)果的問題，需要與FDA溝通。例如與FDA商量是否可以調(diào)整主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、樣本數(shù)量的改變以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的其他改變。但是這些調(diào)整都是基于科學(xué)的調(diào)整，而非藥品本身的問題。雖然FDA對于一些調(diào)整不一定會同意，但藥企還是要嘗試溝通，要提出讓人信服的有利證據(jù)?！?
此外，王亞平也強(qiáng)調(diào)，在與FDA溝通調(diào)整臨床試驗(yàn)方案時(shí)要做好充足準(zhǔn)備。
“首先要告知FDA為什么要調(diào)整臨床試驗(yàn)方案，其次要說明如何調(diào)整以及調(diào)整的科學(xué)依據(jù)是什么，最后還要說明調(diào)整對結(jié)果造成的影響是什么。這些材料需要在與FDA開會溝通之前提前給到FDA，讓FDA有充足的時(shí)間看材料，這樣才可能在與FDA開會的一個(gè)小時(shí)中有更高效的溝通?！蓖鮼喥秸f道。
目前新冠疫情變化很快，對于這類發(fā)展情況不明朗的疾病，藥企又該如何設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)以減少之后因疾病的多種變化導(dǎo)致試驗(yàn)預(yù)設(shè)與實(shí)際情況不符的問題產(chǎn)生？
王亞平說：“在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，很多時(shí)候都會遇到對于疾病和試驗(yàn)藥品本身藥效都不清楚的情況。基于不準(zhǔn)確的假設(shè)所做的樣本量估算可能也是不準(zhǔn)確的。處理方法會有很多，就今天所探討的這個(gè)案例可以用到一種方法，叫做：樣本量再估計(jì)。在試驗(yàn)進(jìn)行到一定階段時(shí)，如中期，去看試驗(yàn)設(shè)定的樣本量與疾病發(fā)生實(shí)際情況和實(shí)際觀察到的藥效是否相吻合，如果出現(xiàn)較大的偏差，就需要對樣本量再重新進(jìn)行估計(jì)。臨床試驗(yàn)是需要有動態(tài)分析的過程，而樣本量再估計(jì)的方案應(yīng)該是在試驗(yàn)開始之前就設(shè)定好的?！?
對于在美國申請上市的藥物，其臨床試驗(yàn)入組人種比例如何設(shè)置比較合適？
王亞平說：“具體情況需要具體分析。對于COVID-19藥物目前沒有硬性規(guī)定，但是通常都需要有美國患者。我個(gè)人建議至少20%~30%美國患者入組。在美國申請上市的藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否有美國人群數(shù)據(jù)，這并不是一定的。這是一門藝術(shù)，沒有標(biāo)準(zhǔn)答案。”
此前，也有一位從事過藥品評審的業(yè)內(nèi)人士表示：“在美國，其實(shí)并沒有嚴(yán)格意義上設(shè)置入組人種的區(qū)別，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)絕大部分都來自美國之外。FDA的標(biāo)準(zhǔn)就是只要企業(yè)提交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做臨床都可以支持申報(bào)。其實(shí)中國目前也是朝著這個(gè)方向在努力，所以中美之間沒有障礙，只不過很多人可能沒有意識到美國FDA的接納性是更高的?！?
03
臨床試驗(yàn)外的問題延伸
除了臨床試驗(yàn)的問題外，開拓藥業(yè)還面臨著大多數(shù)Biotech公司在國際化過程中可能會遇到的問題。
根據(jù)開拓藥業(yè)在今年9月舉行的投資者電話會議紀(jì)要顯示，針對三項(xiàng)III期全球多中心臨床試驗(yàn)，開拓藥業(yè)找了三家不同的全球CRO公司來做，這幾家公司也是全球排名前十的大CRO公司。
對于該項(xiàng)試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)均來自美國，開拓藥業(yè)在9月的投資者電話會議上進(jìn)行了解釋：“我們之前認(rèn)為美國貢獻(xiàn)30%，是因?yàn)槊绹?月和6月因?yàn)橐呙缃臃N，日增感染人數(shù)驟降，入組艱難，所以我們根據(jù)CRO公司給的指導(dǎo)意見，美國占30%就能滿足FDA的要求。但是現(xiàn)在情況是，我們在美國推進(jìn)速度在過去一個(gè)半月急劇加快。所以中期分析絕大多數(shù)都是美國患者?！?
國際多中心臨床試驗(yàn)是否能按時(shí)、按要求入組十分考驗(yàn)CRO的能力與資源，也考驗(yàn)著藥企對CRO管理的能力。
一位同樣開展過國際多中心臨床試驗(yàn)創(chuàng)新藥企的CEO對E藥經(jīng)理人表示，不論聘請的是國際CRO還是規(guī)模較小的CRO，藥企都要對CRO進(jìn)行恰當(dāng)?shù)墓芾恚荒芴蕾嘋RO。而管理CRO的關(guān)鍵是“藥企本身需要具備臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)豐富的人才，才能在試驗(yàn)開展過程中及時(shí)避免很多坑。”
此項(xiàng)臨床試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)不理想，開拓藥業(yè)是否會面臨要與輝瑞新冠藥物paxlovid進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)？
王亞平表示：“目前來看還沒有，輝瑞新冠藥物是被授予緊急使用獲批，目前不需要跟它做頭對頭試驗(yàn)。”
開拓藥業(yè)在12月28日的舉行的投資者電話會議上也表示：“如果非要進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)，那可能是另一個(gè)機(jī)會，我們會大量入組美國之外的病人。”